本文選題：雙親性嵌段共聚物 + 溫度敏感性�。� 參考：《蘭州大學(xué)》2017年碩士論文

【摘要】：兩親性嵌段共聚物同時含有親水和疏水鏈段,其自組裝形成的膠束,因獨特的核-殼結(jié)構(gòu)在納米藥物領(lǐng)域作為藥物傳遞系統(tǒng)引起了人們的廣泛關(guān)注。透析法是制備基于兩親性嵌段共聚物自組裝膠束的最常用方法,然而透析法一方面需要使用有機溶劑,另一方面耗時,因此限制了其實際和在臨床上的應(yīng)用。雙親性嵌段共聚物不同于兩親性嵌段共聚物,其兩段都是親水的,因此在水溶液中是完全可溶的,如果雙親性嵌段共聚物其中一段是溫度敏感性聚合物鏈段,則可以通過在水相中單純改變環(huán)境溫度完成聚合物的自組裝,因此與兩親性嵌段共聚物通過透析的方法完成自組裝相比,是一種更為綠色和快捷的方法。在本學(xué)位論文中,我們一方面通過首次設(shè)計和制備牙刷形雙親性嵌段共聚物,研究了聚合物的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)對其自組裝行為的影響,另一方面我們將雙親性嵌段共聚物應(yīng)用于設(shè)計和制備聚合物前藥,通過比較研究闡明了藥物分子的鍵合位點對聚合物前藥性能的影響。具體研究內(nèi)容及結(jié)果如下:1.通過連續(xù)兩步RAFT反應(yīng)制備了基于分子量為300的寡聚聚乙二醇單體和異丙基丙烯酰胺單體的牙刷形雙親性嵌段共聚物P(NIPAAm)-b-P(OEGMA300),通過UV-vis以及DLS考察了該雙親性嵌段共聚物的水溶液在不同溫度下的相轉(zhuǎn)變和組裝行為,通過TEM和SEM觀察了其組裝體的形貌。同時還合成了P(NIPAAm)-b-P(HPMA)和P(NIPAAm)-b-P(OEGMA480)作為對照組,對比研究了其相轉(zhuǎn)變和組裝行為,以及形貌變化。研究發(fā)現(xiàn),側(cè)鏈懸掛的OEG刷與PNIPAAm的鏈纏結(jié)作用使得P(NIPAAm)133-b-P(OEGMA300)17在由25度升溫至45度的過程中,具有從單聚體-囊泡、囊泡-膠束的兩階段轉(zhuǎn)變。遠(yuǎn)端自由的PNIPAAm在升溫過程中的鏈?zhǔn)湛s主導(dǎo)單聚體-囊泡的轉(zhuǎn)變,而近端受限的PNIPAAm的鏈段收縮主導(dǎo)囊泡-膠束的轉(zhuǎn)變過程。由溫度引起的兩階段的相轉(zhuǎn)變行為也適用于基于分子量為480的寡聚聚乙二醇單體(OEGMA480)的牙刷形雙親性嵌段共聚物P(NIPAAm)-b-P(OEGMA480)。2.通過連續(xù)RAFT聚合以及聚合后修飾的方法將抗癌藥物阿霉素(DOX)通過pH響應(yīng)的腙鍵分別鍵合在雙親性嵌段共聚物的親水鏈段和溫度敏感鏈段,制備得到了兩種組成相近但藥物鍵合位點不同的雙親性聚合物前藥P(HPMA)-b-P(NIPAAm-st-(EGMA-DOX))和P(HPMA-st-(EGMA-DOX))-b-P(NIPAAm)。通過DLS測量兩種聚合物前藥溶液在升溫條件下的粒徑變化,發(fā)現(xiàn)在人體正常生理溫度,兩種聚合物前藥膠束具有相似的粒徑且均表現(xiàn)出較好的穩(wěn)定性。分別在人體正常生理pH值(7.4),腫瘤弱酸性環(huán)境(pH 6.8)和細(xì)胞內(nèi)內(nèi)涵體和溶酶體的酸性條件下(pH 5.0),考察了兩種聚合物前藥的體外藥物釋放行為,發(fā)現(xiàn)將藥物鍵合在膠束的親水外殼可以顯著促進(jìn)藥物從膠束中釋放。采用MTT法考察了兩種聚合物前藥膠束在A549和MDA-MB-435細(xì)胞系中的體外細(xì)胞毒性,結(jié)果說明將藥物鍵合在膠束的親水外殼表現(xiàn)出更高的體外細(xì)胞毒性。
[Abstract]:Amphiphilic block copolymers contain both hydrophilic and hydrophobic chains. Their self-assembled micelles have attracted much attention due to their unique core-shell structure as drug delivery systems in the field of nanopharmaceuticals. Dialysis is the most common method for preparing self-assembled micelles based on amphiphilic block copolymers. However, dialysis requires organic solvents on the one hand, and time-consuming on the other, which limits its practical and clinical application. Amphiphilic block copolymers are different from amphiphilic block copolymers in that they are hydrophilic and therefore completely soluble in aqueous solution, if one of the amphiphilic block copolymers is a thermo-sensitive polymer chain, The self-assembly of polymers can be completed by simply changing the ambient temperature in aqueous phase, so it is a greener and faster method than that of amphiphilic block copolymers by dialysis. In this dissertation, we first designed and prepared toothbrush amphiphilic block copolymers to study the effect of polymer topology on self-assembly behavior. On the other hand, we used amphiphilic block copolymers to design and prepare polymer prodrugs. The specific research contents and results are as follows: 1. The toothbrush amphiphilic block copolymers PniPAAmam-b-Pao OEGMA300 based on oligomeric poly (ethylene glycol) and isopropyl acrylamide monomer were prepared by continuous two-step RAFT reaction. The amphiphilic block copolymers were investigated by UV-vis and DLS. Phase transition and Assembly behavior of Aqueous solution at different temperatures, The morphology of the assembly was observed by TEM and SEM. The phase transition, assembly behavior and morphologic changes of PNIPAAm-b-PGMA480 and PNIPAAm-b-PGMA480 were also synthesized as control group. It is found that the chain entanglement between the side chain suspension OEG brush and the PNIPAAm leads to the two-stage transition of P(NIPAAm)133-b-P(OEGMA300)17 from monomeric vesicles to micelles in the process of rising from 25 to 45 degrees. The chain contraction of distal free PNIPAAm dominates the transition of monomaterials to vesicles, while the segment contraction of PNIPAAm at the proximal end dominates the transition of vesicles to micelles. The two-stage phase transition behavior induced by temperature can also be applied to the toothbrush amphiphilic block copolymers PniPAAm-b-POEGMA480.2based on oligopolyethylene glycol monomer OEGMA480 (molecular weight 480). The anticancer drug adriamycin dox was bonded to the hydrophilic and temperature-sensitive segments of the amphiphilic block copolymer via pH responsive Hydrazone bond by continuous RAFT polymerization and post-polymerization modification. Two amphiphilic polymer prodrugs, PnHPMA-b-PNPAAm-st-EGMA-DOXA) and PHPMA-st-UEGMA-DOXN, were prepared, and two amphiphilic polymer prodrugs, PHPMA-st-ng-EGMA-DOX- b-PNIPAAman, with similar composition but different drug binding sites, were prepared. The particle size changes of two kinds of polymer prodrug solution were measured by DLS. It was found that the two polymer prodrug micelles had similar particle size and showed good stability at normal physiological temperature of human body. The release behavior of two kinds of polymer prodrugs in vitro were investigated under normal physiological pH value of 7.4 and pH 6.8 of tumor weak acidic environment and pH 5.0 of intracellular connoisomes and lysosomes, respectively. It is found that the drug binding to the hydrophilic shell of the micelle can significantly promote the release of the drug from the micelle. The in vitro cytotoxicity of two kinds of polymer prodrug micelles in A549 and MDA-MB-435 cell lines was investigated by MTT method. The results showed that the drug binding in the hydrophilic shell of the micelles showed higher cytotoxicity in vitro.
【學(xué)位授予單位】：蘭州大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：O631;TQ460.1

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本文編號：1819860