本文選題：細胞內(nèi)分布 + 鉑類化合物��； 參考：《南京大學》2017年碩士論文

【摘要】：鉑類抗腫瘤藥物是無機金屬化學研究領域中的巨大成功,目前已經(jīng)成為臨床上最廣泛使用的化療藥物。然而傳統(tǒng)的鉑類抗腫瘤藥物如順鉑,在臨床使用過程中出現(xiàn)的嚴重毒副作用和耐藥性問題,極大地限制了鉑類藥物療效的發(fā)揮。研究鉑類化合物與生物分子如DNA的作用方式以及在細胞內(nèi)的分布情況,可以更好地理解鉑類藥物的作用機理,為新型抗腫瘤鉑類藥物的設計和優(yōu)化提供思路。目前研究鉑類化合物在細胞內(nèi)分布的方法有很多,如電子顯微鏡、電感耦合等離子質(zhì)譜(ICP-MS)、X射線微量分析,都可以實現(xiàn)細胞內(nèi)鉑元素的微量分析和精確定位,而利用熒光顯微鏡觀察熒光標記的鉑化合物在細胞內(nèi)的行為,可以實現(xiàn)在活細胞內(nèi)實時原位的跟蹤,更加真實的揭示鉑類化合物的作用機理�；谝陨线@些,本文設計了三種發(fā)光鉑化合物,并研究了在細胞內(nèi)的分布情況。第二章設計合成了兩種基于羅丹明B的鉑配合物,螯合基團采用N,N-雙(2-吡啶基甲基)乙二胺(BPEA)。羅丹明B的生物相容性好、熒光量子產(chǎn)率高,這兩種配合物都有較好的熒光性質(zhì),有利于熒光造影應用。通過兩種配合物和CT-DNA的作用結果,表明兩種鉑配合物都可以與DNA的雙螺旋結構發(fā)生嵌入作用和靜電作用。而CD光譜進一步表明配合物MRPt可以誘導CT-DNA轉(zhuǎn)變并穩(wěn)定為左手螺旋的Z型DNA。兩種配合物的細胞毒性較低,因此可以用來反映在活細胞內(nèi)的分布情況。利用激光共聚焦熒光顯微鏡進行了細胞成像研究,發(fā)現(xiàn)兩種配合物都會選擇性地富集在線粒體中,而不進入細胞核,這是由于羅丹明B熒光基團具有正電荷的共軛體系,可以幫助配合物克服線粒體內(nèi)膜的內(nèi)外電勢差而進入線粒體中。第三章構建了一種具有碳鉑鍵的新型金屬化合物TPt,在配體上修飾了三苯基膦,提高在細胞中分布的選擇性,選用N^C^N型的螯合方式提高配合物的發(fā)光性能,這類金屬鉑化合物的抗腫瘤活性研究較少,本章研究了這種鉑化合物與DNA的作用方式和細胞內(nèi)分布。CD光譜實驗結果表明鉑的化合物也可以與CT-DNA發(fā)生較強的作用,影響雙螺旋結構。TPt的細胞毒性較低,因此可以真實的反映在活細胞中的分布情況,通過細胞共定位實驗,表明TPt不會進入到細胞核中,而在細胞質(zhì)中富集。
[Abstract]:Platinum anticancer drugs is a great success in the field of inorganic metal in chemical research, has become the most widely used clinical chemotherapeutic drugs. However, the traditional platinum anticancer drugs such as cisplatin, serious side effects and drug resistance problems in the clinical practice, which greatly limits the platinum drug curative effect the way. Effect of platinum compounds with biological molecules such as DNA and distribution within the cell, you can better understand the mechanism of platinum drugs, provide ideas for the design and optimization of new antitumor platinum drugs. There are many methods to the study of platinum compound distribution in cells, such as electron microscope, inductively coupled plasma mass spectrometry (ICP-MS), X ray microanalysis, can achieve precise positioning and analysis of Trace Platinum elements in cells, and observe the fluorescence labeled by fluorescence microscopy of platinum Complexes in the cell behavior, can be achieved in living cells in real-time in situ tracking, reveal platinumcompounds mechanism more realistic. Based on these, this paper designed three kinds of luminescent platinum compound, and study the distribution within the cell. The second chapter design into two kinds of complexes of rhodamine B platinum based chelating groups with N, N- bis (2- pyridyl methyl) ethylenediamine (BPEA). Rhodamine B has good biocompatibility, high fluorescence quantum yield, the two complexes have good fluorescence properties, fluorescence angiography is conducive to application. Through the result two complexes and CT-DNA the two shows that the double helix structure of platinum complexes can be associated with the occurrence of DNA intercalation and electrostatic interaction. CD spectra further indicate that complexes MRPt can induce CT-DNA transformation and stable type Z DNA. left-handed helix two complexes of cells with low toxicity Therefore, it can be used to reflect the distribution in living cells. Using laser confocal fluorescence microscope for cell imaging studies, found that the two complexes are selectively enriched in mitochondria, but not into the nucleus, which is due to Luo Danming B fluorophore conjugated system with positive charge, and can help potential complexes to overcome the inner mitochondrial membrane into the mitochondria. The third chapter constructs a new metal carbon bond with platinum compounds in TPt ligand modified three phenyl phosphine, improve the selective distribution in the cell, choose to improve the luminescence properties of the complexes with chelating type N^C^N, antitumor activity of this kind of metal is less platinum compounds, this chapter studies the platinum compounds with DNA function and the intracellular distribution of.CD spectra results showed that platinum compounds can also be strong and CT-DNA The effect of.TPt on the double helix structure is low. Therefore, it can reflect the distribution in living cells. By CO location experiment, it is indicated that TPt will not enter into the nucleus and accumulate in the cytoplasm.

【學位授予單位】：南京大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：O641.4

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本文編號：1746168