本文選題：喹唑啉　切入點(diǎn)：二硒鈉　出處：《魯東大學(xué)》2017年碩士論文

【摘要】：在六元含氮雜環(huán)系統(tǒng)中,喹唑啉骨架普遍存在于許多天然產(chǎn)物和合成材料中。這些化合物表現(xiàn)出多種非常良好的生物活性和藥物功能,例如抗高血壓、抗腫瘤、解熱、利尿、止痛藥、抗生素、抗興奮劑和抗抑郁藥,并且用作血管舒張劑。喹唑啉衍生物被發(fā)現(xiàn)具有生物活性多種多樣,結(jié)構(gòu)類型多變以及藥用價(jià)值高等顯著優(yōu)點(diǎn),是當(dāng)前科學(xué)家研究熱門方向之一。硒是人類健康最重要的必需微量營養(yǎng)素,硒化物的藥用研究開發(fā)受到越來越多的關(guān)注。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)多器官癌風(fēng)險(xiǎn)增加與硒攝入量低或血漿硒水平降低密切相關(guān)。有機(jī)硒化合物被發(fā)現(xiàn)在抗炎、抗氧化、細(xì)胞保護(hù)、化學(xué)預(yù)防、抗抑郁和抗菌方面效果顯著。因?yàn)樗梢匀菀椎乇蝗祟愇改c道吸收,并且對(duì)毒性作用顯示出更高的閾值。為了開發(fā)出生物活性良好的衍生物,課題組已經(jīng)合成出了多種喹唑啉衍生物。本論文選用鄰氨基苯甲酸或取代鄰氨基苯甲酸為原料,選用人體必需的微量元素硒作為配合元素,使喹唑啉環(huán)和硒有機(jī)結(jié)合,經(jīng)閉環(huán)、氯化、與二硒化鈉反應(yīng)等,新合成出了喹唑啉二硒鈉類衍生物1a-1f(6個(gè)),喹唑啉-4-硒鈉3a以及二硒醚2a三種不同類型的含硒衍生物,經(jīng)IR、1H NMR確證其結(jié)構(gòu)。對(duì)部分所需化合物進(jìn)行了有關(guān)反應(yīng)方法和條件優(yōu)化篩選,主要是對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物喹唑啉二硒鈉的反應(yīng)路線做了研究改進(jìn),對(duì)喹唑啉-4-硒鈉的反應(yīng)做了分析探究,另外還對(duì)部分中間體的合成進(jìn)行了條件優(yōu)化。對(duì)于本實(shí)驗(yàn)室已有的二喹唑啉二硒醚類衍生物的作用機(jī)理做了進(jìn)一步深入探究。首先選用活性最好的二(喹唑啉-4-基)二硒醚,采用雙標(biāo)記流式細(xì)胞術(shù)測定A549(非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞)細(xì)胞凋亡。經(jīng)過系統(tǒng)分析我們認(rèn)為二(喹唑啉-4-基)二硒醚(4a)主要是作用在G1或S期,從而使細(xì)胞逐漸走向凋亡。之后,我們使用生長速率法,對(duì)小麥赤霉病原菌(Gibberella zeae)、辣椒枯萎病原菌(Fusarium oxysporum)、蘋果腐爛病原菌(Cytospora mandshurica Miura)這三種植物病原菌進(jìn)行了初步抑菌活性的測試。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)說明全部測試物都展現(xiàn)出了一定的抑菌能力。特別需要注意的是,二(6-氯喹唑啉-4-基)二硒醚對(duì)小麥赤霉病原菌(Gibberella zeae)的抑制率為96.3%,遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于商品藥物惡霉靈(53.68%)。其它幾個(gè)取代二硒醚也具有和惡霉靈相當(dāng)抑制率,值得進(jìn)一步深入研究。新合成的喹唑啉二硒鈉類目標(biāo)產(chǎn)物使用MTT比色法進(jìn)行了抑制MDA-MB-231的體外抗癌活性測試。結(jié)果表明,化合物1f與1d在藥劑濃度為10μM時(shí)體外作用72 h對(duì)MDA-MB-231的抑制率分別為99.19%和67.32%,全部遠(yuǎn)高于陽性對(duì)照組吉非替尼(Gefitinib),展示了喹唑啉二硒鈉類非常高的抗癌活性。
[Abstract]:Quinazoline cytoskeleton is found in many natural products and synthetic materials in a six-element nitrogen-containing heterocyclic system. These compounds exhibit a variety of very good biological activities and drug functions, such as antihypertensive, antitumor, antipyretic, diuretic, diuretic, antipyretic, diuretic, antihypertensive, antipyretic, and diuretic. Analgesics, antibiotics, anti-stimulants, antidepressants, and as vasodilators. Quinazoline derivatives have been found to have a variety of biological activities, structural variety and high medicinal value. Selenium is the most important micronutrient in human health. More and more attention has been paid to the medicinal research and development of selenides. Epidemiological studies have found that the increased risk of multiple organ cancer is closely related to low selenium intake or a decrease in plasma selenium levels. Organic selenium compounds have been found in anti-inflammatory, antioxidant, and cellular protection. Chemical prevention, antidepressant and antimicrobial effects are significant because they can be easily absorbed by the human gastrointestinal tract and exhibit higher thresholds for toxicity. In this paper, o-aminobenzoic acid or substituted o-aminobenzoic acid was used as raw material, and selenium, a trace element necessary for human body, was selected as the coordination element to combine quinazoline ring with selenium. Three kinds of selenium-containing derivatives of quinazoline disselenide sodium derivatives 1a-1f, quinazoline -4-selenosodium 3a and diselenoether 2a were synthesized by chlorination and reaction with sodium diselenide. The structure of quinazoline sodium diselenide was confirmed by 1H NMR. The reaction methods and conditions of some needed compounds were optimized. The reaction route of quinazoline diselenide sodium was studied and improved, and the reaction of quinazoline -4selenite sodium was analyzed and explored. In addition, the conditions for the synthesis of some intermediates were optimized. The mechanism of action of diquinazoline diselenide derivatives in our laboratory was further explored. First, the most active bis (quinazoline -4-yl) diselenide was selected. The apoptosis of A549 (non-small cell lung cancer) cells was determined by double labeling flow cytometry. We think that the action of bis (quinazoline-4-yl) diselenoether 4a is mainly in G1 or S phase, which makes the cells apoptosis gradually. We use the growth rate method, The bacteriostatic activity of three plant pathogens, I. e., Gibberella zeaeae, Fusarium oxysporum and Cytospora mandshurica Miura, were tested. Bacteriological capacity. It is particularly important to note that, The inhibitory rate of dichloroquinazoline-4-yl) diselenide on wheat scab pathogen Gibberella zeaeis was 96.3g, which was much higher than that of commercial drug oxalaxelin 53.68.The other diselenides also had the same inhibitory rate as oxalazine. The new target product of quinazoline diselenide sodium has been tested by MTT colorimetry to inhibit the anticancer activity of MDA-MB-231 in vitro. The inhibitory rates of compound 1f and 1d on MDA-MB-231 were 99.19% and 67.32% respectively at the concentration of 10 渭 M for 72 h, all of which were much higher than those of the positive control group, Gefitinib, which showed that quinazoline diselenide sodium had very high anticancer activity.
【學(xué)位授予單位】：魯東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：O626

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本文編號(hào)：1680189