本文關(guān)鍵詞：FTO蛋白與小分子藥物及類似物相互作用的光譜法研究

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【摘要】：FTO基因在下丘腦、骨骼肌及脂肪等人體組織中高度表達(dá),能夠抑制新陳代謝,降低能量消耗效率,從而導(dǎo)致肥胖。FTO基因會(huì)編碼一種叫做酮戊二酸依賴的核酸去甲基化酶的蛋白質(zhì),其作用與人類基因組中具有脫甲基作用的ABH2和ABH3基因的產(chǎn)物類似,可在有氧條件、Fe(II)及維生素C誘導(dǎo)下,在細(xì)胞核中催化單鏈DNA中的3-甲基胸腺嘧啶發(fā)生脫甲基反應(yīng),且對(duì)單鏈RNA中的3-甲基尿嘧啶脫甲基作用更為明顯。FTO基因所編碼的蛋白質(zhì)是一種食欲與能量平衡調(diào)節(jié)途徑的組成部分,而這種途徑的失衡會(huì)直接或間接地導(dǎo)致脂肪積累和體重增加。FTO在食欲的控制中可能扮演重要角色。然而,FTO的功能仍然不太清楚。因此,對(duì)于FTO蛋白的研究已經(jīng)成為國(guó)際上生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的一大熱點(diǎn)。光譜法具有靈敏度高、選擇性好、操作簡(jiǎn)單和用樣量少等優(yōu)點(diǎn),同時(shí)能給出蛋白質(zhì)與藥物小分子間相互作用相關(guān)的分子結(jié)構(gòu)及構(gòu)象信息。本文主要通過紫外可見光譜、熒光光譜、同步熒光光譜、三維熒光光譜和分子模擬等方法在近生理?xiàng)l件下,對(duì)FTO蛋白與小分子藥物及結(jié)構(gòu)類似物的相互作用進(jìn)行了研究,得出相互作用的猝滅機(jī)理、結(jié)合常數(shù)、結(jié)合距離、結(jié)合位點(diǎn)數(shù)、作用力類型、蛋白質(zhì)構(gòu)象的變化和環(huán)境因素(緩沖溶液類型、pH和離子強(qiáng)度等)對(duì)反應(yīng)的影響,所得結(jié)果有助于進(jìn)一步了解FTO基因變異與肥胖癥如何相關(guān),認(rèn)識(shí)與控制肥胖相關(guān)的新途徑。這個(gè)基因可能成為新的減肥藥的一個(gè)有用靶標(biāo)。第一章詳細(xì)概述了研究藥物小分子與蛋白質(zhì)相互作用的常用方法及其原理,相互作用的研究?jī)?nèi)容及研究意義。第二章介紹了在近生理?xiàng)l件下,FTO與五種吡唑類似物的相互作用。研究發(fā)現(xiàn),這五種吡唑類似物對(duì)FTO的內(nèi)源性熒光的猝滅屬于靜態(tài)猝滅。吡唑類化合物1a~1d主要以疏水作用與FTO相結(jié)合,而1e則主要靠氫鍵和范德華力。相對(duì)于其他四種吡唑類化合物,1e具有更強(qiáng)的猝滅能力和親和力,可能與其結(jié)構(gòu)中缺少一個(gè)苯環(huán)有關(guān)。酪氨酸和色氨酸殘基所處微環(huán)境的極性基本沒發(fā)生改變。第三章在近生理?xiàng)l件下,對(duì)FTO與三種1,3,4-VA(噻)二唑類似物的相互作用進(jìn)行了研究。這三種化合物都能使FTO的固有熒光發(fā)生猝滅,猝滅類型為靜態(tài)猝滅,生成的復(fù)合物的穩(wěn)定性隨溫度的升高而增加�；衔�2c是最強(qiáng)的猝滅劑,化合物中硝基的位置可能對(duì)結(jié)合有影響�；衔锱cFTO作用后,色氨酸和酪氨酸殘基所處微環(huán)境的極性和FTO的構(gòu)象均發(fā)生了改變。疏水作用在1,3,4-VA(噻)二唑類似物與FTO的結(jié)合過程中發(fā)揮主要作用。第四章研究了近生理?xiàng)l件下FTO與三種核苷類似物的相互作用。三種核苷類似物都能夠猝滅FTO的熒光,猝滅機(jī)制為靜態(tài)猝滅,形成的基態(tài)復(fù)合物的穩(wěn)定性隨溫度的升高而增加。分子間作用力主要為疏水作用。與其他兩種核苷類似物相比,3b具有更強(qiáng)的猝滅能力和親和力。核苷類似物中氮原子上連接的基團(tuán)種類對(duì)化合物與FTO的相互作用有影響,導(dǎo)致這三種核苷類似物與FTO間相互作用的強(qiáng)弱不同。色氨酸殘基所處微環(huán)境的極性增強(qiáng)。第五章研究了三種大環(huán)內(nèi)酯類化合物與FTO的相互作用。研究表明:三種大環(huán)內(nèi)酯類化合物所引起的FTO熒光猝滅為靜態(tài)猝滅。4b和4c與FTO生成的復(fù)合物的穩(wěn)定性隨溫度的升高而增加,疏水作用力在復(fù)合物的形成過程中起主要作用。而4a與FTO生成的復(fù)合物的穩(wěn)定性隨溫度的升高而降低,除了疏水作用力外,氫鍵和靜電作用可能也參與其中,且4a的猝滅能力更強(qiáng)。氨基酸殘基周圍環(huán)境的極性和蛋白的構(gòu)象均發(fā)生了改變。第六章研究了FTO與茶堿和咖啡因的相互作用。兩種生物堿通過形成藥物-蛋白質(zhì)復(fù)合物的形式猝滅FTO的固有熒光,色氨酸和酪氨酸等發(fā)色團(tuán)所處微環(huán)境的極性發(fā)生了改變,FTO的構(gòu)象也發(fā)生了改變。復(fù)合物的穩(wěn)定性隨溫度的升高而增加,且咖啡因的結(jié)合能力更強(qiáng),雜環(huán)中氮原子上連接的甲基可能加強(qiáng)了咖啡因與FTO的結(jié)合。疏水作用在復(fù)合物的形成過程中起主要作用。
【學(xué)位授予單位】：鄭州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：O657.3

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