本文關(guān)鍵詞：Biotin靶向具有刺激響應(yīng)性前藥的制備和表征

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【摘要】：脂肪族聚酯由于其良好生物相容性和可降解性,常被用來(lái)作為生物醫(yī)用高分子藥物載體材料。通過(guò)物理包裹藥物或者化學(xué)鍵合藥物制備前藥來(lái)負(fù)載藥物分子,能夠改善抗腫瘤藥物分子(如阿霉素、喜樹(shù)堿)利用率低、溶解性差、毒性大等的缺陷。在此基礎(chǔ)上,通過(guò)在負(fù)載藥物的過(guò)程中設(shè)計(jì)一些具有環(huán)境響應(yīng)性(如p H響應(yīng)型、氧化還原響應(yīng)型,溫敏型)的化學(xué)鍵更能提高藥物的利用度,同時(shí)能減少藥物釋放過(guò)程中的暴釋現(xiàn)象。在藥物傳遞系統(tǒng)中,靶分子的引入減少了藥物分子在非靶部位的聚集,使得抗腫瘤藥物分子能定向傳遞到腫瘤細(xì)胞,這極大的降低了抗腫瘤藥物對(duì)人體正常細(xì)胞的殺傷作用。因此設(shè)計(jì)和合成一種具有靶向性、可降解,生物安全性高、有緩控效果的藥物傳遞系統(tǒng)成為現(xiàn)在研究的熱點(diǎn)。本論文選擇生物素(Biotin)作為靶分子,通過(guò)將丙交酯進(jìn)行官能化使其側(cè)基帶上降冰片烯官能團(tuán),以官能化的生物素為引發(fā)劑引發(fā)其開(kāi)環(huán)聚合制備了端基為靶分子側(cè)基降冰片烯官能化聚丙交酯聚合物(B-PLA)。引入短鏈OEG為親水鏈段,通過(guò)疊氮-烯環(huán)加成反應(yīng)將其接枝在聚丙交酯上,并以此為引發(fā)劑進(jìn)一步引發(fā)官能化的丙交酯單體開(kāi)環(huán)聚合制備了具有靶向兩親性可降解的嵌段共聚物B-P(LA-g-OEG)-b-PLA。以此聚合物為載體材料,通過(guò)巰基-烯紫外光點(diǎn)擊反應(yīng)制備側(cè)基含羥基的嵌段共聚物,然后用羥基與酸酐進(jìn)行開(kāi)環(huán)反應(yīng),將含有二硫鍵(-s-s-)的酸酐打開(kāi)制備了側(cè)基含羧基的嵌段共聚物。最后通過(guò)經(jīng)典的DCC縮合反應(yīng),將喜樹(shù)堿鍵合到兩親性嵌段共聚物上,制備了Biotin靶向具有氧化還原響應(yīng)性的喜樹(shù)堿藥物分子前藥體系B-P(LA-g-OEG)-b-P(LA-g-CPT)。動(dòng)態(tài)光散射結(jié)果表明前藥組裝成幾十納米左右的膠束。對(duì)前藥在不同還原性條件下做了體外藥物釋放實(shí)驗(yàn),驗(yàn)證了前藥的氧化還原響應(yīng)性。對(duì)聚合物和前藥進(jìn)行了MTT測(cè)試,表明聚合物毒副作用低,可作為抗腫瘤細(xì)胞的藥物載體,同時(shí)前藥MTT測(cè)試結(jié)果表明在一定濃度范圍內(nèi),對(duì)腫瘤細(xì)胞具有很好的殺傷作用,且?guī)в邪蟹肿拥那八幮Ч黠@。本論文還制備了具有p H響應(yīng)性的阿霉素前藥。以制備的嵌段共聚物B-P(LA-g-OEG)-b-PLA為載體,通過(guò)巰基-烯點(diǎn)擊反應(yīng)制備側(cè)基含酰肼基的聚合物,讓其與阿霉素反應(yīng),制備了腙鍵連接的阿霉素前藥。藥物釋放實(shí)驗(yàn)證明了前藥的p H響應(yīng)性,MTT測(cè)試結(jié)果表明在一定濃度范圍內(nèi),前藥對(duì)腫瘤細(xì)胞具有很好的殺傷作用,且?guī)в邪蟹肿拥那八幮Ч黠@。CLSM結(jié)果表明,帶有靶分子的前藥進(jìn)入腫瘤細(xì)胞核效率明顯好于非靶向前藥。綜上,本論文所合成的聚合物前藥在抗腫瘤領(lǐng)域具有良好的應(yīng)用前景。
【關(guān)鍵詞】：靶向 生物可降解 脂肪族聚酯 pH響應(yīng)性 氧化還原響應(yīng)性
【學(xué)位授予單位】：湘潭大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類(lèi)號(hào)】：TQ460.4;O631
【目錄】：

• 摘要4-5
• abstract5-10
• 第一章 緒論10-22
• 1.1 引言10
• 1.2 生物可降解脂肪族聚酯10-15
• 1.2.1 常見(jiàn)的脂肪族聚酯10-12
• 1.2.1.1 聚乳酸（PLA）10-11
• 1.2.1.2 聚ε-己內(nèi)酯（PCL）11-12
• 1.2.1.3 聚乙交酯（PGA）12
• 1.2.2 脂肪族聚酯的官能化12-15
• 1.2.2.1 聚丙交酯的官能化13-14
• 1.2.2.2 聚己內(nèi)酯的官能化14-15
• 1.3 刺激響應(yīng)型藥物釋放體系15-17
• 1.3.1 p H響應(yīng)型藥物釋放15-16
• 1.3.2 氧化還原響應(yīng)型藥物釋放16-17
• 1.4 靶向納米載體的設(shè)計(jì)17-20
• 1.4.1 靶向藥物傳遞系統(tǒng)18-19
• 1.4.2 用于靶向傳遞的配體19-20
• 1.5 本課題的內(nèi)容20-22
• 1.5.1 課題提出的背景及意義20-21
• 1.5.2 本課題的思路21
• 1.5.3 本課題主要工作21-22
• 第二章 Biotin靶向具有氧化還原響應(yīng)性喜樹(shù)堿前藥的制備22-38
• 2.1 引言22-23
• 2.2 實(shí)驗(yàn)部分23-27
• 2.2.1 化學(xué)試劑23
• 2.2.2 所用儀器23-24
• 2.2.3 Biotin靶向具有氧化還原響應(yīng)性喜樹(shù)堿前藥的制備24-26
• 2.2.3.1 降冰片烯官能化單體的制備24
• 2.2.3.2 生物素（Biotin）的羥基官能化24
• 2.2.3.3 羥基官能化Biotin引發(fā)降冰片烯官能化單體的開(kāi)環(huán)聚合24
• 2.2.3.4 側(cè)基OEG官能化聚丙交酯B-P(LA-g-OEG)（P2）的制備24-25
• 2.2.3.5 靶向兩親性聚丙交酯嵌段共聚物B-P(LA-g-OEG)-b-PLA（P3）的合成25
• 2.2.3.6 含側(cè)羧基兩親性嵌段共聚B-P(LA-g-OEG)-b-P(LA-g-COOH)的合成25
• 2.2.3.7 Biotin靶向具有氧化還原響應(yīng)性喜樹(shù)堿前藥的制備25-26
• 2.2.4 Biotin靶向具有氧化還原響應(yīng)性喜樹(shù)堿前藥HPLC的測(cè)定26
• 2.2.5 靶向兩親性嵌段共聚物及其抗腫瘤前藥膠束的制備26
• 2.2.6 靶向兩親性嵌段共聚物及其抗腫瘤前藥臨界膠束濃度的測(cè)定26
• 2.2.7 膠束粒徑的測(cè)定26
• 2.2.8 喜樹(shù)堿前藥的藥物釋放26
• 2.2.9 靶向兩親性嵌段共聚物及其抗腫瘤前藥體外細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)26-27
• 2.3 結(jié)果與討論27-37
• 2.3.1 靶向氧化還原響應(yīng)性喜樹(shù)堿前藥的制備與表征27-33
• 2.3.2 膠束的形成33-34
• 2.3.3 含側(cè)羧基嵌段共聚物和喜樹(shù)堿前藥的膠束粒徑34-35
• 2.3.4 聚合物及前藥的體外細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)35-37
• 2.4 本章小結(jié)37-38
• 第三章 Biotin靶向具有p H響應(yīng)性阿霉素前藥的制備和表征38-51
• 3.1 引言38-39
• 3.2 實(shí)驗(yàn)部分39-41
• 3.2.1 試劑39
• 3.2.2 所用儀器39
• 3.2.3 Biotin靶向具有p H響應(yīng)性阿霉素前藥的合成39-41
• 3.2.3.13-巰基丙酰肼的合成39
• 3.2.3.2 側(cè)肼基靶向兩親性嵌段共聚物B-P(LA-g-OEG)-b-P(LA-hyd)39-40
• 3.2.3.3 靶向p H響應(yīng)性阿霉素前藥B-P(LA-g-OEG)-b-P(LA-DOX）的合成40
• 3.2.3.4 靶向p H響應(yīng)性阿霉素前藥HPLC的測(cè)定40
• 3.2.3.5 靶向p H響應(yīng)性阿霉素前藥藥物釋放研究40
• 3.2.3.6 靶向p H響應(yīng)性嵌段共聚物及其抗腫瘤前藥體外細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)40-41
• 3.2.3.7 細(xì)胞內(nèi)吞實(shí)驗(yàn)41
• 3.2.3.8 膠束形貌及粒徑分布表征41
• 3.3 結(jié)果與討論41-50
• 3.3.1 Biotin靶向具有p H響應(yīng)性阿霉素前藥的制備和表征41-44
• 3.3.2 膠束的制備和表征44-46
• 3.3.3 阿霉素前藥的釋放研究46
• 3.3.4 細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)46-48
• 3.3.5 前藥細(xì)胞內(nèi)吞研究48-50
• 3.4 本章小結(jié)50-51
• 總結(jié)與展望51-52
• 參考文獻(xiàn)52-57
• 致謝57

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本文編號(hào)：1121956