本文關(guān)鍵詞：含二肽一氧化碳釋放分子的合成、表征及其器官保護(hù)的研究

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【摘要】：為了克服現(xiàn)有的過(guò)渡金屬羰基化合物類一氧化碳釋放分子(CO Releasing Molecule, CORM)毒性高、水溶性差、CO不可控釋放等問(wèn)題,本文采用五羰基鉻費(fèi)歇爾卡賓結(jié)構(gòu)[(CO)5CrC(CH3)L]為先導(dǎo)結(jié)構(gòu),接入天然氨基酸組成的小分子二肽為配體(L),設(shè)計(jì)合成了一類含肽一氧化碳釋放分子(Pep-CORM)。使用肌紅蛋白法系統(tǒng)評(píng)價(jià)了Pep-CORM的CO釋放性能。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),此類釋放分子可通過(guò)控制光照強(qiáng)度,精確調(diào)控CO的緩釋。生物活性測(cè)試發(fā)現(xiàn)此類CORM毒性較低,可應(yīng)用于小鼠離體器官保存與異體移植。全文工作進(jìn)行如下歸納總結(jié)：第一,發(fā)展了二肽修飾的Fischer卡賓類一氧化碳釋放分子的高效合成方法,共獲得15個(gè)Pep-CORM la-2g。所有化合物均進(jìn)行了全面的波譜學(xué)表征,結(jié)果表明化合物結(jié)構(gòu)與預(yù)期的一致。1a和2b化合物單晶結(jié)構(gòu)表明,其配位內(nèi)界由含二肽卡賓碳配體和五個(gè)羰基配體構(gòu)成。肌紅蛋白法測(cè)試了此類CORM的光控CO釋放。在365 nm光照下,可以實(shí)現(xiàn)CO的分階段釋放。生物活性測(cè)試使用RAW264.7(小鼠單核巨噬細(xì)胞白血病細(xì)胞)與KB細(xì)胞(口腔表皮樣瘤細(xì)胞),結(jié)果表明Pep-CORM具有一定細(xì)胞毒性,100μM即明顯抑制細(xì)胞生長(zhǎng)。第二,研究了Pep-CORM的釋放歷程。采用TGA、IR、NMR和Ms,跟蹤了la的熱解和光解過(guò)程。TGA熱分析顯示,130-150℃時(shí)5個(gè)配位羰基首先解離；隨溫度進(jìn)一步升高至412-456℃,二肽卡賓配體開(kāi)始解離,在更高的溫度下燃燒轉(zhuǎn)化為氣體小分子溢出。經(jīng)分析,剩余未燃燒完的C和Cr2O3。采用紅外光譜和質(zhì)譜研究了1a的在溶液狀態(tài)的光解歷程。在365 nn的紫外光照射下,1a逐步釋放出CO,H2O或溶劑分子可與中心金屬配位。整個(gè)光解過(guò)程中,沒(méi)有觀察到二肽卡賓配體的解離。第三,評(píng)價(jià)了Pep-CORM在離體器官移植保存液的CO緩釋。在小鼠腎缺血模型中,實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)靜脈注射Pep-CORM后小鼠腎臟和肝臟中的CO濃度分別高達(dá)2500 ppb/g和1250 ppb/g,要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于CORM-2的CO釋放量。HM實(shí)驗(yàn)表明,通過(guò)與Sham組、PBS組和i-CORM-la實(shí)驗(yàn)組的對(duì)比,CORM-la組小鼠的腎小管表皮細(xì)胞較完好,在缺血-再灌注條件下對(duì)器官細(xì)胞表現(xiàn)出很好的保護(hù)作用。
【關(guān)鍵詞】：一氧化碳釋放分子 光解釋放 二肽卡賓配體 肌紅蛋白 缺血性灌注再損傷
【學(xué)位授予單位】：陜西師范大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：O641.4
【目錄】：

• 摘要3-4
• Abstract4-8
• 第1章 光控一氧化碳釋放分子的研究進(jìn)展8-26
• 1.1 引言8
• 1.2 光控一氧化碳釋放分子的發(fā)現(xiàn)8-9
• 1.3 過(guò)渡金屬羰基化合物類光控一氧化碳釋放分子的研究進(jìn)展9-24
• 1.3.1 天然氨基酸(酯)配位的過(guò)渡金屬羰基化合物9-12
• 1.3.2 吡啶類配體配位的過(guò)渡金屬羰基化合物12-16
• 1.3.3 其它配體配位的過(guò)渡金屬羰基化合物16-24
• 1.4 光控一氧化碳釋放分子設(shè)計(jì)合成的挑戰(zhàn)與研究策略24-26
• 第2章 Pep-CORM的合成、表征與光控CO釋放26-52
• 2.1 引言26-27
• 2.2 實(shí)驗(yàn)部分27-36
• 2.2.1 試劑與儀器27
• 2.2.2 Pep-CORM的合成方法和表征27-33
• 2.2.3 Pep-CORM水溶性的測(cè)定33-34
• 2.2.4 Pep-CORM的單晶培養(yǎng)34
• 2.2.5 肌紅蛋白法測(cè)定光控CO緩釋動(dòng)力學(xué)(細(xì)胞活性測(cè)試)34-36
• 2.3 結(jié)果與討論36-50
• 2.3.1 Pep-CORM合成路線的分析36-37
• 2.3.2 Pep-CORM紅外光譜研究37-38
• 2.3.3 Pep-CORM核磁共振光譜研究38-39
• 2.3.4 Pep-CORM晶體結(jié)構(gòu)研究39-42
• 2.3.5 Pep-CORM光控CO緩釋動(dòng)力學(xué)研究(細(xì)胞活性測(cè)試)42-50
• 2.4 本章小結(jié)50-52
• 第3章 Pep-CORM的光解釋放機(jī)理研究52-66
• 3.1 引言52-53
• 3.2 實(shí)驗(yàn)部分53-54
• 3.2.1 試劑與儀器53
• 3.2.2 實(shí)驗(yàn)方法53-54
• 3.3 結(jié)果與討論54-64
• 3.3.1 FT-IR探究反應(yīng)過(guò)程54-57
• 3.3.2 TGA測(cè)定熱降解歷程57-58
• 3.3.3 FT-IR監(jiān)測(cè)光解歷程58
• 3.3.4 ESI-Ms監(jiān)測(cè)光解歷程58-61
• 3.3.5 ~1H NMR監(jiān)測(cè)光解歷程61-64
• 3.4 本章小結(jié)64-66
• 第4章 Pep-CORM器官保護(hù)功能的研究66-74
• 4.1 引言66
• 4.2 實(shí)驗(yàn)部分66-68
• 4.2.1 試劑與儀器67
• 4.2.2 實(shí)驗(yàn)方法67-68
• 4.3 結(jié)果與討論68-73
• 4.3.1 肌紅蛋白法測(cè)定在器官保存液中的CO釋放68-69
• 4.3.2 Pep-CORM的抗缺血性灌注再損傷作用69-70
• 4.3.3 Pep-CORM抑制小鼠腎臟移植的排斥反應(yīng)70-71
• 4.3.4 Pep-CORM抑制小鼠缺血后腎小管細(xì)胞損傷71-73
• 4.4 小結(jié)73-74
• 全文總結(jié)與展望74-76
• 參考文獻(xiàn)76-86
• 附錄86-136
• 致謝136-138
• 攻讀學(xué)位期間取得的研究成果138

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