本文關(guān)鍵詞：卡格列凈和達(dá)格列凈及其中間體色譜分析方法的研究

  更多相關(guān)文章： 卡格列凈 達(dá)格列凈 高效液相色譜 方法驗(yàn)證

【摘要】：卡格列凈和達(dá)格列凈是新型降糖藥物,主要用于治療2型糖尿病。目前這兩類藥都已經(jīng)于2014年在美國(guó)和歐洲上市,還沒(méi)有在中國(guó)市場(chǎng)上市。目前雖有報(bào)道原料藥液相純度檢測(cè)方法,但這些方法并不系統(tǒng),也不全面可靠。同時(shí)也沒(méi)有相關(guān)報(bào)道涉及原料藥及其中間體的分離檢測(cè)方法。本論文主要使用高效液相色譜儀建立對(duì)卡格列凈、達(dá)格列凈純度檢測(cè)、含量測(cè)定以及各反應(yīng)中間體分離的分析方法。并對(duì)上述方法進(jìn)行了系統(tǒng)的驗(yàn)證,為該藥的進(jìn)一步生產(chǎn)、檢測(cè)和使用提供參考依據(jù)。具體分為以下三個(gè)部分：第一部分介紹了糖尿病和鈉依賴葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體(SGLT)2抑制劑的概況,概述了高效液相色譜技術(shù)在醫(yī)藥領(lǐng)域中的應(yīng)用,并綜述了卡格列凈和達(dá)格列凈的分析研究現(xiàn)狀。第二部分實(shí)驗(yàn)建立了卡格列凈純度檢測(cè)、含量測(cè)定以及有關(guān)物質(zhì)測(cè)定的方法。首先建立能準(zhǔn)確反映卡格列凈液相純度,并進(jìn)行含量測(cè)定的液相方法,采用乙腈-水為流動(dòng)相,梯度洗脫,然后對(duì)該方法進(jìn)行驗(yàn)證。其中卡格列凈在50μg·mL-1～300 μg·mL-1濃度范圍內(nèi)的線性回歸方程為：y=0.4477x+0.8116(R2=0.9998)；精密度實(shí)驗(yàn)和準(zhǔn)確度實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示各項(xiàng)的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差RSD均小于2.0%,符合中國(guó)藥典要求。然后對(duì)有關(guān)物質(zhì)中的反應(yīng)中間體Ⅰ-1和Ⅰ-3進(jìn)行方法學(xué)考察。Ⅰ-1和Ⅰ-3在02μg·mL-1～10 μg·mL-1濃度范圍內(nèi)的線性回歸方程分別為：y=1.1949x-0.053(R2=1),y=0.1958x-0.0182(R2=0.9998)；精密度實(shí)驗(yàn)和準(zhǔn)確度實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示各項(xiàng)的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差RSD均小于2.0%,符合中國(guó)藥典要求。此外還建立了卡格列凈及其α-構(gòu)型手性異構(gòu)體分離分析的液相方法,優(yōu)化各液相條件(流動(dòng)相種類及比例、色譜柱溫度、流速等),確定最佳液相條件為水-乙腈=57%-43%(v/v),流速為10mL·min-1,色譜柱溫度為30℃。對(duì)該方法的方法學(xué)驗(yàn)證結(jié)果顯示：卡格列凈和其α-構(gòu)型異構(gòu)體在10μg·mL-1～75μg·mL-11濃度范圍內(nèi)線性回歸方程分別為：y=5.3725x+8.3601(R2=0.9993),y=19.657x-15.42(R2=0.9998);卡格列凈的定量限LOQ為0.37μg·mL-1,檢測(cè)限LOD為0.04μg·mL-1;精密度實(shí)驗(yàn)和準(zhǔn)確度實(shí)驗(yàn)結(jié)果均符合中國(guó)藥典要求。第三部分實(shí)驗(yàn)建立了達(dá)格列凈純度檢測(cè)、含量測(cè)定以及有關(guān)物質(zhì)測(cè)定的方法。同樣首先建立能準(zhǔn)確反映達(dá)格列凈液相純度,并進(jìn)行含量測(cè)定的液相方法,采用乙腈-水為流動(dòng)相,梯度洗脫,然后對(duì)該方法進(jìn)行驗(yàn)證。其中達(dá)格列凈在50μg·mL-1～300 μg·mL-1濃度范圍內(nèi)的線性回歸方程為：y=0.42x+0.6088(R2=0.9993);精密度實(shí)驗(yàn)和準(zhǔn)確度實(shí)驗(yàn)結(jié)果數(shù)據(jù)顯示各項(xiàng)的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差RSD均小于2%,符合中國(guó)藥典要求。然后對(duì)有關(guān)物質(zhì)中的中間體Ⅱ-1和11-3進(jìn)行方法學(xué)考察。Ⅱ-1和Ⅱ-3在01 μg·mL-1～10 μg·mL-1濃度范圍內(nèi)的線性回歸方程分別為：y=0.6987x+0.1276(R2=0.9996),y= 0.2724x+0.2929(R2=0.9994);精密度實(shí)驗(yàn)和確度實(shí)驗(yàn)結(jié)果良好,符合中國(guó)藥典要求。此外還建立了達(dá)格列凈及其α-構(gòu)型手性異構(gòu)體分離分析的液相方法,優(yōu)化各液相條件(流動(dòng)相種類及比例、色譜柱溫度、流速),確定最佳液相條件為水-乙腈=63%-37%(v/v),流速為1.0 mL.min-1,色譜柱溫度為30℃。對(duì)該方法的方法學(xué)驗(yàn)證結(jié)果顯示：達(dá)格列凈和其α-構(gòu)型異構(gòu)體在0.25μg·mL-1～25μg·mL-1濃度范圍內(nèi)線性回歸方程分別為：y=0.5618x+0.0191(R2=0.9999),y=0.7044x-0.0048(R2=0.9999);達(dá)格列凈的定量限LOQ為0.25μg·mL-1,檢測(cè)限LOD為0.025μg.mL-1；精密度實(shí)驗(yàn)和準(zhǔn)確度實(shí)驗(yàn)結(jié)果良好,符合中國(guó)藥典要求。
【關(guān)鍵詞】：卡格列凈 達(dá)格列凈 高效液相色譜 方法驗(yàn)證
【學(xué)位授予單位】：上海應(yīng)用技術(shù)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：TQ460.72;O657.72
【目錄】：

• 摘要4-6
• Abstract6-10
• 第1章 課題研究背景10-20
• 1.1 糖尿病概述10-13
• 1.1.1 糖尿病定義及診斷10
• 1.1.2 糖尿病的類型10-11
• 1.1.3 糖尿病發(fā)病癥狀及其并發(fā)癥11
• 1.1.4 糖尿病的治療11
• 1.1.5 糖尿病現(xiàn)狀分析11-12
• 1.1.6 2型糖尿病的藥物治療12-13
• 1.2 鈉-依賴葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)體2(SGLT2)13-16
• 1.2.1 SGLT2抑制劑的作用機(jī)制13-14
• 1.2.2 SGLT2抑制劑的分類14-16
• 1.2.3 SGLT2抑制劑的發(fā)展16
• 1.3 高效液相色譜及其在醫(yī)藥領(lǐng)域中的應(yīng)用16
• 1.4 卡格列凈和達(dá)格列凈分析研究進(jìn)展16-18
• 1.4.1 卡格列凈簡(jiǎn)介16-17
• 1.4.2 卡格列凈的分析研究現(xiàn)狀17
• 1.4.3 達(dá)格列凈簡(jiǎn)介17-18
• 1.4.4 達(dá)格列凈的分析研究現(xiàn)狀18
• 1.5 本文的立題依據(jù)及意義18-19
• 1.6 本論文的主要工作19-20
• 第2章 卡格列凈及其中間體色譜分析方法的研究20-33
• 2.1 實(shí)驗(yàn)部分20-22
• 2.1.1 實(shí)驗(yàn)儀器20
• 2.1.2 實(shí)驗(yàn)試劑20
• 2.1.3 溶液的配置20-21
• 2.1.4 合成路徑21
• 2.1.5 色譜條件21-22
• 2.2 結(jié)果討論22-32
• 2.2.1 純度測(cè)定22-24
• 2.2.2 含量測(cè)定24-25
• 2.2.3 有關(guān)物質(zhì)測(cè)定25-32
• 2.3 本章小結(jié)32-33
• 第3章 達(dá)格列凈及其中間體色譜分析方法的研究33-46
• 3.1 實(shí)驗(yàn)部分33-35
• 3.1.1 實(shí)驗(yàn)儀器33
• 3.1.2 實(shí)驗(yàn)試劑33
• 3.1.3 溶液的配置33-34
• 3.1.4 合成路徑34
• 3.1.5 色譜條件34-35
• 3.2 結(jié)果討論35-45
• 3.2.1 純度測(cè)定35-37
• 3.2.2 含量測(cè)定37-38
• 3.2.3 有關(guān)物質(zhì)測(cè)定38-45
• 3.3 本章小結(jié)45-46
• 第4章 全文總結(jié)46-48
• 參考文獻(xiàn)48-51
• 致謝51-52
• 攻讀學(xué)位期間所開展的科研項(xiàng)目和發(fā)表的學(xué)術(shù)論文52

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本文編號(hào)：1022273