金屬有機(jī)納米材料具有組成和結(jié)構(gòu)明確且可調(diào)控、易于修飾改性、生物相容性好等優(yōu)點(diǎn),被廣泛用于生物醫(yī)藥領(lǐng)域。然而,金屬有機(jī)納米材料難以實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)高效的癌癥治療,且會(huì)對(duì)正常組織和器官產(chǎn)生毒副作用。設(shè)計(jì)刺激響應(yīng)性的納米材料為解決上述問(wèn)題提供了一條新思路,在腫瘤微環(huán)境（TME）的特定刺激下,納米粒響應(yīng)性解組裝釋放藥物分子,在腫瘤位點(diǎn)發(fā)揮療效,而在正常生理?xiàng)l件下保持穩(wěn)定低活性,從而提高療效,降低毒副作用。研究TME的特點(diǎn)之后,本論文設(shè)計(jì)了兩種響應(yīng)性的金屬有機(jī)納米載藥材料,從單一酸響應(yīng)到TME的弱酸、過(guò)氧化氫（H2O2）、谷胱甘肽（GSH）共響應(yīng),提高響應(yīng)敏感性,最終實(shí)現(xiàn)了腫瘤細(xì)胞的選擇性治療。具體的研究?jī)?nèi)容如下:（1）合成了金屬有機(jī)層狀材料ZIF-L,經(jīng)過(guò)調(diào)節(jié)反應(yīng)條件制備了尺寸更小、更薄的納米級(jí)金屬有機(jī)層NZIF-L,分別擔(dān)載化療藥DOX和聚集誘導(dǎo)發(fā)光（AIE）染料 TCPE,得到 DOX@NZIF-L 和 TCPE@NZIF-L。載體 NZIF-L 在中性條件下穩(wěn)定存在,在弱酸性條件下響應(yīng)性分解,從而快速釋放出所擔(dān)載的藥物分子。制備的DOX@NZIF-L和TCPE@NZIF-L能夠被細(xì)胞快速內(nèi)吞,并... 

【文章來(lái)源】：中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)安徽省 211工程院校 985工程院校

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【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【圖文】：

圖１．２癌癥的主要治療方法??３??

?第１章???了一系列ＭＯＦｓ用于吸附、儲(chǔ)存和轉(zhuǎn)運(yùn)ＮＯ，并在動(dòng)物組織原位發(fā)揮其生物功??能［８１＿８４］。由于金屬有機(jī)雜化納米材料與核酸類藥物能夠通過(guò)靜電、７ｔ－７Ｔ等相互作??用結(jié)合，所以是核酸的優(yōu)質(zhì)載體，可用于基因治療。２０１４年，林文斌和同事首??次用ＵｉＯＮＭＯＦｓ共載順鉑和ｓｉＲＮＡ，增強(qiáng)了對(duì)耐順鉬卵巢癌細(xì)胞的殺傷性［８５］。??同樣在２０１４年，Ｍｉｒｋｉｎ和同事通過(guò)點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)制備了?ＭＯＦ－ＤＮＡ結(jié)合物，??用ＵｉＯ－６６將ＤＮＡ成功遞送到ＨｅＬａ細(xì)胞中（圖１．４ｃ）?［８６】。在２０１９年，武漢大??學(xué)王福安課題組將Ｃｅ６修飾的ＤＮＡ酶封裝到ＺＩＦ－８中，實(shí)現(xiàn)了結(jié)合ＰＤＴ和基??因治療［８７］。通過(guò)擔(dān)載免疫相關(guān)的抑制劑，可以賦予金屬有機(jī)雜化材料激活免疫??響應(yīng)的功能，實(shí)現(xiàn)免疫治療。２０１６年，林文斌教授課題組將吲哚胺２，３－雙加氧??酶抑制劑（ＩＤＯｉ）封裝到光活性的ＴＢＣ－Ｈｆ中，在結(jié)腸癌模型中實(shí)現(xiàn)了對(duì)原位??和遠(yuǎn)端腫瘤的協(xié)同ＰＤＴ和免疫治療（圖１．４ｄ）?［８８］。之后，有很多用于光動(dòng)力協(xié)??同免疫抗腫瘤的金屬有機(jī)納米材料被制備出來(lái)［８９＿９２］。另外，經(jīng)過(guò)合理的設(shè)計(jì)，??可以將多種治療功能集中于一個(gè)金屬有機(jī)納米平臺(tái)，實(shí)現(xiàn)協(xié)同治療。例如，２０１８??年，武漢大學(xué)張先正教授課題組在金納米棒（ＡｕＮＲ）表面生長(zhǎng)了一層光動(dòng)力活??性的Ｚｒ－ＴＣＰＰ?ＮＭＯＦｓ，ＡｕＮＲ具有良好的近紅外光熱效果，ＡｕＮＲ＠ＭＯＦｓ進(jìn)??一步擔(dān)載了化療藥ＣＰＴ，所得到的多功能納米平臺(tái)實(shí)現(xiàn)了協(xié)同ＰＩＴ、ＰＤＴ、和??化療［９３］。??ＭＩＬ－１００?：ＩＬ．１０丄?Ｔｊ??３?是Ｖ事?ｂ??二義’ｍ—，?，

?第１章???瘤治療。然而，金屬有機(jī)納米材料在實(shí)際的抗腫瘤應(yīng)用中仍然存在一些挑戰(zhàn)。??第一，目前的金屬有機(jī)納米材料的尺寸大多在幾十到幾百納米，全身給藥之后??被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)高效攝取，會(huì)在體內(nèi)長(zhǎng)期保留，因此，需要制備尺寸為幾納米??的超小金屬有機(jī)納米點(diǎn)，保證腫瘤蓄積的同時(shí)能夠及時(shí)被機(jī)體清除（例如腎清??除），減小長(zhǎng)期毒性。如圖１．５所示，２０１９年，中科院長(zhǎng)春應(yīng)化所曲曉剛研宄員??課題組通過(guò)簡(jiǎn)單高效的探頭超聲法制備了卟啉基金屬有機(jī)框架納米點(diǎn)（ＭＯＦ??ＱＤｓ），能夠充分在腫瘤蓄積，并且快速被腎清除，克服長(zhǎng)期毒性，提高了安全??性，此外，納米點(diǎn)相對(duì)于前體ＭＯＦｓ能夠產(chǎn)生兩倍的ＲＯＳ，ＰＤＴ效果加強(qiáng)［９４］。蘇??州大學(xué)程亮教授課題組制備了可腎清除的Ｒｕ基配位聚合物納米點(diǎn)，這種納米點(diǎn)??尺寸超小，只有６．５?ｎｍ，在８０８?ｎｍ激光照射下實(shí)現(xiàn)了光聲成像介導(dǎo)的ＰＴＴ，由于??可腎清除而大大減小了體內(nèi)長(zhǎng)期滯留，無(wú)明顯體內(nèi)毒性［９５］。第二，相比于常規(guī)??的三維金屬有機(jī)納米材料，二維層狀材料在細(xì)胞攝取方面表現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)，且比表??面積更大、載藥量更高、反應(yīng)活性更高，然而目前相關(guān)的報(bào)道較少。如圖１．６所??示，在２０１８年，林文斌教授課題組用高電子密度的二級(jí)結(jié)構(gòu)單元和光??敏性的Ｉｒ（ＤＢＢ）［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２＋的橋聯(lián)配體制備了兩種納米金屬有機(jī)層??（ＮＭＯＬｓ）：?Ｈｆｌ２－Ｉｒ和Ｈｆ６－Ｉｒ，在Ｘ－射線輻照下，實(shí)現(xiàn)了高效的放療－放射動(dòng)力治??療（ＲＴ－ＲＤＴ）?［２］。蘇州大學(xué)劉莊教授課題組通過(guò)在反應(yīng)過(guò)程中加入聚乙烯吡咯??烷酮（ＰＶＰ）進(jìn)行調(diào)節(jié)，制得了二維片層的Ｚｎ－ＴＣＰＰ，進(jìn)一步擔(dān)載ＤＯＸ，并用??ＰＥＧ進(jìn)行修


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