金屬有機納米材料具有組成和結(jié)構(gòu)明確且可調(diào)控、易于修飾改性、生物相容性好等優(yōu)點,被廣泛用于生物醫(yī)藥領(lǐng)域。然而,金屬有機納米材料難以實現(xiàn)精準(zhǔn)高效的癌癥治療,且會對正常組織和器官產(chǎn)生毒副作用。設(shè)計刺激響應(yīng)性的納米材料為解決上述問題提供了一條新思路,在腫瘤微環(huán)境（TME）的特定刺激下,納米粒響應(yīng)性解組裝釋放藥物分子,在腫瘤位點發(fā)揮療效,而在正常生理條件下保持穩(wěn)定低活性,從而提高療效,降低毒副作用。研究TME的特點之后,本論文設(shè)計了兩種響應(yīng)性的金屬有機納米載藥材料,從單一酸響應(yīng)到TME的弱酸、過氧化氫（H2O2）、谷胱甘肽（GSH）共響應(yīng),提高響應(yīng)敏感性,最終實現(xiàn)了腫瘤細(xì)胞的選擇性治療。具體的研究內(nèi)容如下:（1）合成了金屬有機層狀材料ZIF-L,經(jīng)過調(diào)節(jié)反應(yīng)條件制備了尺寸更小、更薄的納米級金屬有機層NZIF-L,分別擔(dān)載化療藥DOX和聚集誘導(dǎo)發(fā)光（AIE）染料 TCPE,得到 DOX@NZIF-L 和 TCPE@NZIF-L。載體 NZIF-L 在中性條件下穩(wěn)定存在,在弱酸性條件下響應(yīng)性分解,從而快速釋放出所擔(dān)載的藥物分子。制備的DOX@NZIF-L和TCPE@NZIF-L能夠被細(xì)胞快速內(nèi)吞,并... 

【文章來源】：中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)安徽省 211工程院校 985工程院校

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【學(xué)位級別】：碩士

【圖文】：

圖１．２癌癥的主要治療方法??３??

?第１章???了一系列ＭＯＦｓ用于吸附、儲存和轉(zhuǎn)運ＮＯ，并在動物組織原位發(fā)揮其生物功??能［８１＿８４］。由于金屬有機雜化納米材料與核酸類藥物能夠通過靜電、７ｔ－７Ｔ等相互作??用結(jié)合，所以是核酸的優(yōu)質(zhì)載體，可用于基因治療。２０１４年，林文斌和同事首??次用ＵｉＯＮＭＯＦｓ共載順鉑和ｓｉＲＮＡ，增強了對耐順鉬卵巢癌細(xì)胞的殺傷性［８５］。??同樣在２０１４年，Ｍｉｒｋｉｎ和同事通過點擊化學(xué)反應(yīng)制備了?ＭＯＦ－ＤＮＡ結(jié)合物，??用ＵｉＯ－６６將ＤＮＡ成功遞送到ＨｅＬａ細(xì)胞中（圖１．４ｃ）?［８６】。在２０１９年，武漢大??學(xué)王福安課題組將Ｃｅ６修飾的ＤＮＡ酶封裝到ＺＩＦ－８中，實現(xiàn)了結(jié)合ＰＤＴ和基??因治療［８７］。通過擔(dān)載免疫相關(guān)的抑制劑，可以賦予金屬有機雜化材料激活免疫??響應(yīng)的功能，實現(xiàn)免疫治療。２０１６年，林文斌教授課題組將吲哚胺２，３－雙加氧??酶抑制劑（ＩＤＯｉ）封裝到光活性的ＴＢＣ－Ｈｆ中，在結(jié)腸癌模型中實現(xiàn)了對原位??和遠(yuǎn)端腫瘤的協(xié)同ＰＤＴ和免疫治療（圖１．４ｄ）?［８８］。之后，有很多用于光動力協(xié)??同免疫抗腫瘤的金屬有機納米材料被制備出來［８９＿９２］。另外，經(jīng)過合理的設(shè)計，??可以將多種治療功能集中于一個金屬有機納米平臺，實現(xiàn)協(xié)同治療。例如，２０１８??年，武漢大學(xué)張先正教授課題組在金納米棒（ＡｕＮＲ）表面生長了一層光動力活??性的Ｚｒ－ＴＣＰＰ?ＮＭＯＦｓ，ＡｕＮＲ具有良好的近紅外光熱效果，ＡｕＮＲ＠ＭＯＦｓ進??一步擔(dān)載了化療藥ＣＰＴ，所得到的多功能納米平臺實現(xiàn)了協(xié)同ＰＩＴ、ＰＤＴ、和??化療［９３］。??ＭＩＬ－１００?：ＩＬ．１０丄?Ｔｊ??３?是Ｖ事?ｂ??二義’ｍ—，?，

?第１章???瘤治療。然而，金屬有機納米材料在實際的抗腫瘤應(yīng)用中仍然存在一些挑戰(zhàn)。??第一，目前的金屬有機納米材料的尺寸大多在幾十到幾百納米，全身給藥之后??被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)高效攝取，會在體內(nèi)長期保留，因此，需要制備尺寸為幾納米??的超小金屬有機納米點，保證腫瘤蓄積的同時能夠及時被機體清除（例如腎清??除），減小長期毒性。如圖１．５所示，２０１９年，中科院長春應(yīng)化所曲曉剛研宄員??課題組通過簡單高效的探頭超聲法制備了卟啉基金屬有機框架納米點（ＭＯＦ??ＱＤｓ），能夠充分在腫瘤蓄積，并且快速被腎清除，克服長期毒性，提高了安全??性，此外，納米點相對于前體ＭＯＦｓ能夠產(chǎn)生兩倍的ＲＯＳ，ＰＤＴ效果加強［９４］。蘇??州大學(xué)程亮教授課題組制備了可腎清除的Ｒｕ基配位聚合物納米點，這種納米點??尺寸超小，只有６．５?ｎｍ，在８０８?ｎｍ激光照射下實現(xiàn)了光聲成像介導(dǎo)的ＰＴＴ，由于??可腎清除而大大減小了體內(nèi)長期滯留，無明顯體內(nèi)毒性［９５］。第二，相比于常規(guī)??的三維金屬有機納米材料，二維層狀材料在細(xì)胞攝取方面表現(xiàn)出優(yōu)勢，且比表??面積更大、載藥量更高、反應(yīng)活性更高，然而目前相關(guān)的報道較少。如圖１．６所??示，在２０１８年，林文斌教授課題組用高電子密度的二級結(jié)構(gòu)單元和光??敏性的Ｉｒ（ＤＢＢ）［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２＋的橋聯(lián)配體制備了兩種納米金屬有機層??（ＮＭＯＬｓ）：?Ｈｆｌ２－Ｉｒ和Ｈｆ６－Ｉｒ，在Ｘ－射線輻照下，實現(xiàn)了高效的放療－放射動力治??療（ＲＴ－ＲＤＴ）?［２］。蘇州大學(xué)劉莊教授課題組通過在反應(yīng)過程中加入聚乙烯吡咯??烷酮（ＰＶＰ）進行調(diào)節(jié)，制得了二維片層的Ｚｎ－ＴＣＰＰ，進一步擔(dān)載ＤＯＸ，并用??ＰＥＧ進行修


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