腫瘤是導(dǎo)致死亡的主要原因,每年造成數(shù)百萬的死亡病例。盡管在對抗腫瘤的過程中已經(jīng)投入很大精力,但效果都不明顯,腫瘤已經(jīng)成為威脅人類健康的主要原因之一。從目前情況來看,將腫瘤診斷和腫瘤治療有機地整合到同一個平臺上的診斷學(xué)已經(jīng)成為腫瘤治療的研究熱點。癌癥的治療也已經(jīng)從過去單一治療模式逐漸發(fā)展到現(xiàn)在的多模式聯(lián)合治療。聯(lián)合治療之所以有如此優(yōu)勢,是因為這種基于兩種或多種治療方式能獲取他們之間相互協(xié)同增強(g即1 + 12)的治療效果。借助于納米科技的飛速發(fā)展,多模式協(xié)同療法的實現(xiàn)在很大程度上依賴于如何將多種治療模式整合到單個納米平臺中,而不是簡單地進行物理混合獲取簡單的加和治療效果。金屬有機骨架化合物(MOFs)憑借其孔道尺寸、中心金屬離子以及有機配體的可調(diào)節(jié)性,在生物醫(yī)學(xué)診斷和藥物遞送方面具有潛在應(yīng)用。尤其是,基于MOFs的異質(zhì)雜交可以作為多模式協(xié)同治療的有效方法,因為它融合了不同材料的優(yōu)點并賦予了雜化材料新的化學(xué)和生理學(xué)特性的雜化材料。1.在第一項研究中,我們通過簡單的一鍋法將多巴胺單體原位裝載到金屬有機框架化合物Mn3[Co(CN)6]2(MnCo)的多孔性骨架中,再通過原位氧化聚合在MOFs的孔道里形成聚多巴胺,制備出MOFs-polydopamine多功能雜化納米凝膠。相比于使用同種方法合成的純聚多巴胺或MnCo,該方法制備所得的Mn3[Co(CN)6]2-polydopamine(MCP)多功能雜化納米凝膠擁有更高的光熱轉(zhuǎn)換效率,因此有更優(yōu)異的光熱治療(Photothermal Therapy,PTT)效果。在Mrn3[Co(CN)6]2的多孔性骨架中存在六個氮原子配位的高自旋結(jié)構(gòu)單元Mfn-N6(S = 5/2),因此該雜化納米凝膠MCP擁有T乃磁共振成像能力。為了提高MCP雜化納米凝膠作為光熱劑的治療效率,我們對其做了進一步修飾,首先在其表面修飾上具有生物相容性的高分子聚乙二醇(PEG),再修飾具有腫瘤靶向能力的硫醇封端的環(huán)狀精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸三肽(cRGD)。PEG修飾是為了增加雜化納米凝膠MCP-PEG的體外穩(wěn)定性,體內(nèi)生物相容性以及血液循環(huán)穩(wěn)定性。腫瘤靶向小分子cRGD的修飾是為了提供雜化納米凝膠MCP-PEG-RGD腫瘤靶向能力,增加腫瘤組織處的富集量,進而提高其作為光熱劑的治療效果。細(xì)胞實驗顯示,修飾過靶向劑的MCP-PEG-RGD具有更高的細(xì)胞內(nèi)吞量�；铙w光熱治療顯示修飾過靶向劑的雜化納米凝膠MCP-PEG-RGD具有更為有效的、光熱治療效果。2.盡管研究者已經(jīng)開發(fā)制備出了大量的金屬有機骨架化合物,但傳統(tǒng)基于MOFs的納米診療平臺都局限于單一 MOFs的單一功能。因此我們在想,能否通過將兩種性能不同的MOFs有機地雜化在一起的手段,去構(gòu)建一種新型多功能的納米診療系統(tǒng)。在本研究中,通過在表面改性后的金屬有機骨架化合物普魯士藍(lán)(PB)表面通過異質(zhì)成核方式包覆另外一種金屬有機骨架化合物ZIF-8,我們制備出了核殼雙金屬有機骨架化合物PB@ZIF-8(core-shell dual MOFs,CSD-MOFs)納米結(jié)構(gòu)。由于普魯士藍(lán)的存在,制備的CSD-MOFs可以用作磁共振成像(MRI)和熒光光學(xué)成像(FOI)造影劑。裝載了阿霉素(DOX)的納米載體可以實現(xiàn)pH和近紅外光雙重刺激響應(yīng)的藥物釋放能力。在酸性的腫瘤微環(huán)境中,ZIF-8殼層發(fā)生坍塌降解,釋放出其中的DOX,實現(xiàn)DOX的化療。在808 nm近紅外激光的照射下,內(nèi)部普魯士藍(lán)產(chǎn)生熱量,實現(xiàn)光熱治療。細(xì)胞實驗顯示,在化療和光熱治療的結(jié)合下,產(chǎn)生的治療效果要優(yōu)于單一的化療以及單一的光熱治療�；铙w實驗顯示化療和光熱治療相結(jié)合的的抗腫瘤效果分別是單一化療和單一熱療的7.16和5.07倍。3.傳統(tǒng)化療藥物的長期使用將會導(dǎo)致耐藥性的產(chǎn)生,同時會對正常組織乃至整個機體產(chǎn)生嚴(yán)重的毒副作用。雙氫青蒿素是一種亞鐵離子依賴的抗癌中藥,其與亞鐵離子發(fā)生反應(yīng)產(chǎn)生活性氧進而發(fā)揮其抗癌活性。這種亞鐵離子依賴的抗癌方式相比于傳統(tǒng)化療藥物如阿霉素能明顯減少系統(tǒng)毒性。然而向腫瘤處運輸鐵離子和疏水性的雙氫青蒿素是一個難題。我們制備了一種兼具磁靶向運輸能力以及響應(yīng)性藥物釋放能力的納米藥物載體。通過在有磁靶向能力的Fe3O4@C納米粒子表面借助層層自組裝方法包覆金屬有機框架化合物MIL-100(Fe)殼層制備核殼結(jié)構(gòu)MOFs-磁性材料雜化納米粒子。由于所制備Fe3O4@C@MIL-100(Fe)(FCM)的中間碳層中含有碳點,所以該雜化納米粒子可以作為熒光成像劑。在酸性的細(xì)胞溶酶體中,外部的MOFs會發(fā)生降解實現(xiàn)同步地釋放DHA和Fe(Ⅲ)離子,進一步Fe(Ⅲ)離子會被還原酶或其他還原性分子還原成Fe(Ⅱ)。最終,二價Fe與釋放的雙氫青蒿素發(fā)生反應(yīng),產(chǎn)生具有細(xì)胞毒性的活性氧ROS(reactive oxygen species),從而破壞腫瘤細(xì)胞的蛋白質(zhì)和核酸并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡。所制備的FCM不僅少具有pH響應(yīng)同步地釋放DHA和Fe(Ⅲ),通過外加磁場誘導(dǎo)還可以實現(xiàn)腫瘤靶向治療。4.通過簡單的共沉淀法制備了多功能Mn3[Co(CN)6]2@SiO2@Ag核殼金屬MOFs-貴金屬雜化納米立方塊。在乙醇溶液中,通過用硼氫化鈉還原硝酸銀(AgN03),制備平均粒徑為12nm的貴金屬Ag納米粒子,再進一步通過Ag-S相互作用在巰基修飾的Mn3[Co(CN)6]2@SiO2表面實現(xiàn)雜化。該Mn3[Co(CN)6]2@SiO2@Ag雜化納米材料具有T1-T2雙模式磁共振成像(MRI)能力。在730 nm的雙光子激光激發(fā)下,內(nèi)部金屬有機框架化合物Mrn3[Co(CN)6]2呈現(xiàn)明亮的雙光子熒光成像(TPFI)的能力。此外,相比于Mn3[Co(CN)6]2@SiO2,Mn3[Co(CN)6]2@Si02@Ag雜化納米材料的TPFI成像能力呈現(xiàn)出1.85倍的增強。此外,該樣品還具有在403-,488-和543 nm單光子激發(fā)下的多色熒光成像能力。所合成的Mn3[Co(CN)6]2@SiO2@Ag雜化納米材料顯示出600 mg/g的DOX負(fù)載量,并且表現(xiàn)出優(yōu)異的NIR響應(yīng)藥物釋放和光熱治療能力。細(xì)胞實驗顯示,化療-光熱的聯(lián)合治療顯示出更高的腫瘤細(xì)胞殺傷率。這種集多種成像手段以及多種治療手段于一體的MOFs-貴金屬雜化納米材料在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有潛在的應(yīng)用價值。
【學(xué)位單位】：中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：TB383.1
【部分圖文】：

但都收效甚微。據(jù)?Ｗｏｒｌｄ?ＨｅａｌｔｈＯｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ（ＷＨＯ）在?２０１４?年《Ｗｏｒｌｄ?Ｃａｎｃｅｒ??Ｒｅｐｏｒｔｓ》的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示：在２０１２這一年，在全世界范圍內(nèi)新增了?１４１０萬癌??癥病例并造成了約８２０萬癌癥患者死亡（如圖１．１所示）。同時，該報告進一步??預(yù)估，這一數(shù)字在２０２５年將增到１９００萬，更令人擔(dān)憂的是，這一數(shù)字在２０３５??年將進一步增加到２４００萬［１］。２０１７年二月，我國癌癥中心公布了最新數(shù)據(jù)，據(jù)??該癌癥數(shù)據(jù)顯示，在我國，每天有將近一萬人被診斷出癌癥，也即是說一分鐘內(nèi)??就會有約七個人被宣布患癌。與日俱增的癌癥發(fā)病率和高居不下的死亡率表明了??目前癌癥治療手段的不足與無能無力。因此，如何設(shè)計并發(fā)展新型癌癥診療手段??成為癌癥治療領(lǐng)域的研宄重點。??Ｖ?ｋｘ?Ｃ?１９?ｉ?＾??＾?Ｉ?）?全球每年新增病例??圖１．１?２０１４年世界癌癥報告［１］。??１．２納米技術(shù)在腫瘤診療中的應(yīng)用??１．２．１腫瘤的診療??、?為此，２０１６年美國政府宣布了一項名為“癌癥登月計劃”的行動。這項匯??聚了全國力量的行動的目標(biāo)是加快治愈癌癥的研究進度。具體任務(wù)是力求在５??年內(nèi)完成在癌癥早期預(yù)防與診斷、后期治療與護理等方面需要１０年才能完成的??１??

措得以充分實施，奧巴馬總統(tǒng)還下令成立了專門的癌癥登月計劃任務(wù)組。同時，??眾多材料科學(xué)家，化學(xué)家，生物學(xué)家，藥理學(xué)家，以及臨床醫(yī)生相互合作以期設(shè)??計出在癌癥早期就能檢測以及治療的新方案。針對癌癥的診斷，如圖１．２所示，??臨床上已有的成像技術(shù)以得到飛速的發(fā)展［４］，如焚光光學(xué)成像（Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ??Ｏｐｔｉｃａｌ?Ｉｍａｇｉｎｇ，ＦＯＩ）等［５］，磁共振成像（Ｍａｇｎｅｔｉｃ?Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ?Ｉｍａｇｉｎｇ，?ＭＲＩ）?［６］，??超聲（Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ，ＵＳ）成像［７］，光聲（Ｐｈｏｔｏａｃｏｕｓｔｉｃ，?ＰＡ）成像［８］，計算機斷層??掃描（Ｃｏｍｐｕｔｅｄ?Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ，?ＣＴ）成像［９］，正電子發(fā)射斷層掃描（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ??Ｅｍｉｓｓｉｏｎ?Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ，?ＰＥＴ?）成像［１０］以及單光子發(fā)射計算機斷層掃描??（Ｓｉｎｇｌｅ－ｐｈｏｔｏｎＰｏｓｉｔｒｏｎＥｍｉｓｓｉｏｎＴｏｍｏｇｒａｐｈｙ，?ＳＰＥＣＴ）成像等［１１］。同時這些成??像技術(shù)的高分辨率以及精準(zhǔn)度使得過去很難被發(fā)現(xiàn)的腫瘤得到了早期確診。??Ｇｏｌｄｅｎ?Ｃｒｙｓｔａｌｓ，?Ｉｏｄｉｎｅ?＾??圓

得益于納米技術(shù)的飛速發(fā)展，先進的納米技術(shù)使得多功能納米材料的設(shè)計成??為可能。鑒于此，整合多種治療方式丁一體的聯(lián)合療法得到快速發(fā)展［３７，?３８］（如??圖１．４所示）。最新進展顯示，癌癥的治療已逐漸從單一療法到聯(lián)合兩種或兩種??以上治療方式于一體的聯(lián)合療法。這種聯(lián)合的目的在于實現(xiàn)相互之間的協(xié)同作用，??進而到達(dá)“１＋１＞２”的治療效果［３９］。例如，臨床上應(yīng)用的一些放射增敏抗癌藥??物不僅能通過化學(xué)療法殺死癌細(xì)胞，而且還能極大地增加腫瘤細(xì)胞對電離輻射的??敏感性以增強放療的醫(yī)治效果，從而實現(xiàn)化療增敏的放射治療［４０－４２］。因此，多??模式協(xié)同聯(lián)合療法被定義為不同治療方式之間的協(xié)作被集成到一個單一的納米??平臺并產(chǎn)生比理論組合更強大的治療效果，即所謂的“１＋１＞２”的治療效果。與??可能產(chǎn)生副作用以及抗性的單一療法相比，多模式協(xié)同聯(lián)合療法能在更低的劑量??４??
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本文編號：2890211