【摘要】：納米技術(shù)已被廣泛應(yīng)用于光動(dòng)力學(xué)療法治療各種疾病。光照、分子氧和光敏劑組成了光動(dòng)力學(xué)療法的三要素。激光照射時(shí),光敏劑消耗氧氣產(chǎn)生單線態(tài)氧。單線態(tài)氧是一種高活性自由基,可以破壞細(xì)胞內(nèi)的各種成分如DNA、RNA、脂質(zhì)和蛋白質(zhì)等,進(jìn)而誘發(fā)細(xì)胞凋亡或壞死,從而對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生殺傷作用。光動(dòng)力學(xué)治療由于其高效廣泛的癌癥治療特性而被廣泛應(yīng)用。目前很多光敏劑已被開發(fā)或使用,例如血卟啉衍生物(第一代光敏劑);二氫卟吩類、卟啉類(第二代光敏劑);第二代光敏劑的衍生物(第三代光敏劑)。使用較多的光敏劑有二氫卟吩e6,脫鎂葉綠酸a和焦脫鎂葉綠酸a等。本課題中選擇焦脫鎂葉綠酸a(PPa)作為模型分子,是由于焦脫鎂葉綠酸a有較高的單線態(tài)氧量子產(chǎn)率和可供高效化學(xué)修飾的分子結(jié)構(gòu),并且PPa的分子結(jié)構(gòu)中只有一個(gè)-COOH的反應(yīng)活性位點(diǎn),因此可以較容易對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾并方便產(chǎn)物純化。光動(dòng)力學(xué)療法有很多優(yōu)點(diǎn):1)微創(chuàng),特異性高;2)副作用小,不會(huì)對(duì)正常細(xì)胞產(chǎn)生損傷;3)適應(yīng)性好,不會(huì)給癌癥患者帶來化療藥物相關(guān)的不良反應(yīng)如腹瀉,嘔吐,組織損傷等;4)有高度的選擇性。然而,許多光敏劑都面臨著水溶性差,血液循環(huán)時(shí)間短,疾病部位(如腫瘤)富集量少等問題。將光敏劑包載于納米載體中是解決上述問題的一種有效方法。例如一些兩親性聚合物可以通過在水溶液中自組裝形成納米載體,進(jìn)而提高疏水性藥物的溶解度,延長(zhǎng)其在體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間,提高藥物的攝取量等。刺激響應(yīng)型納米載體具有靶向、控釋等優(yōu)點(diǎn)。根據(jù)刺激的不同類型可以分為內(nèi)源性刺激(如pH,GSH,ROS,缺氧等)和外源性刺激(如光照、磁場(chǎng)、溫度、超聲等)。針對(duì)單線態(tài)氧響應(yīng)的納米載體,由于光敏劑產(chǎn)生單線態(tài)氧可以引起載體的溶解或者崩解,隨后可以加速釋放包載的光敏劑。因此,單線態(tài)氧響應(yīng)的納米載體憑借高應(yīng)答性和按需釋藥特性而備受青睞。雖然刺激響應(yīng)型納米載體與光動(dòng)力學(xué)治療(PDT)的聯(lián)合應(yīng)用可以在一定程度上改善光敏劑水溶性差的問題,但是單線態(tài)氧的壽命較短(10-320 ns),擴(kuò)散半徑短("f20 nm)等因素極大的限制了PDT的治療效率。因此,為了進(jìn)一步提高PDT的治療效率,光敏劑需要盡可能的定位于亞細(xì)胞器,如細(xì)胞核、線粒體和溶酶體中。眾所周知,線粒體被稱作“能量工廠”,是糖和脂肪等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)通過三羧酸循環(huán),電子傳遞和氧化磷酸化等步驟生成ATP的場(chǎng)所,對(duì)細(xì)胞的存活起著極為重要的作用。大量研究表明線粒體的功能與細(xì)胞的凋亡密切相關(guān)。線粒體具有較高的負(fù)膜電位(150-180 mV),因此線粒體靶向分子一般具有以下兩個(gè)特點(diǎn):較高的正電性和較強(qiáng)的親脂性。目前使用最多的線粒體靶向劑有三苯基膦,線粒體靶向肽和季胺鹽等。本課題合成了一種單線態(tài)氧敏感納米載體,其可以在光觸發(fā)的狀態(tài)下,通過膨脹,快速釋放光敏劑。除此之外,還利用線粒體靶向TPP分子修飾光敏劑,使其具有線粒體靶向特性。三苯基陽(yáng)離子(TPP)中磷原子上的正電荷可以離域到3個(gè)苯環(huán)上,促使TPP穿過磷脂膜,并在線粒體內(nèi)膜中積累,達(dá)到線粒體靶向的目的。焦脫鎂葉綠酸a是一種廣泛使用的光敏劑,在經(jīng)過三苯基陽(yáng)離子修飾之后,可以包載于聚合物膠束的疏水內(nèi)腔中。載藥膠束在光照條件下迅速釋放光敏劑,并且在線粒體部位累積,提高光動(dòng)力學(xué)治療效率。首先對(duì)光敏劑PPa進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾,利用PPa上的-COOH與三苯基膦小分子上的-NH_2發(fā)生酰胺化反應(yīng),得到具有線粒體靶向特性的焦脫鎂葉綠酸a衍生物TPP-PPa。而后根據(jù)前人的方法經(jīng)過三步合成~1O_2敏感載體mPEG-PAsp-IM。首先,為了驗(yàn)證PPa衍生物TPP-PPa被修飾之后的光敏特性,檢測(cè)其單線態(tài)氧量子產(chǎn)率,結(jié)果發(fā)現(xiàn),在有機(jī)溶劑二甲基亞砜(DMSO)中,PPa和TPP-PPa的單線態(tài)量子產(chǎn)率分別為0.48和0.38,說明PPa經(jīng)過修飾之后在光照時(shí)可以產(chǎn)生單線態(tài)氧,證明TPP-PPa仍然保持良好的光敏特性。而后使用溶劑蒸發(fā)法制備載藥膠束mPEG-PAsp-IM@TPP-PPa和mPEG-PAsp-IM@PPa,并對(duì)載藥膠束進(jìn)行表征。首先利用透射電鏡(TEM)分析粒子形貌,觀察帶載藥膠束成規(guī)則球形,無(wú)明顯的聚集和黏連。在無(wú)光照條件下,mPEG-PAsp-IM@PPa載藥膠束和mPEG-PAsp-IM@TPP-PPa載藥膠束兩的TEM粒徑分別為132.8±18.5 nm和130.5±20.2 nm。同時(shí)在無(wú)光照條件下mPEG-PAsp-IM@PPa和mPEG-PAsp-IM@TPP-PPa兩種膠束的水力學(xué)粒徑分別為172.7±14.1 nm和176.3±12.3 nm。TEM測(cè)定的粒徑比水力學(xué)粒徑小40 nm左右,主要原因是TEM測(cè)定的粒徑僅為疏水性內(nèi)核部分,而水力學(xué)粒徑還包括mPEG親水外殼部分。為了進(jìn)一步證明載體的~1O_2敏感特性,不同的光照條件用來處理納米載體。光照1分鐘和20分鐘條件下,mPEG-PAsp-IM@TPP-PPa和mPEG-PAsp-IM@PPa兩種膠束的粒徑分別為337.3±33.6 nm(1分鐘),758±59.7 nm(20分鐘)和297.6±52.0 nm(1分鐘),712.6±29.2 nm(20分鐘)。光照20分鐘之后的TEM結(jié)果可以看出膠束的粒徑有明顯增大,但是仍然呈規(guī)則球形,無(wú)聚集和黏連狀態(tài),進(jìn)一步次證明了聚合物載體的單線態(tài)氧敏感特性。除了對(duì)膠束粒徑和形態(tài)的觀察之外,本課題還對(duì)載藥膠束的藥物釋放特性進(jìn)行研究,分別分析沒有光照和光照10分鐘條件下的藥物釋放曲線,結(jié)果表明mPEG-PAsp-IM@PPa載藥膠束無(wú)光照時(shí),36小時(shí)的累積釋放量為19.6±1.5%,而光照10分鐘后36小時(shí)的累積釋放量為36.0±3.7%。同時(shí)mPEG-PAsp-IM@TPP-PPa載藥膠束無(wú)光照時(shí),36小時(shí)的累積釋放量為27.3±1.6%,而光照10分鐘后36小時(shí)的累積釋放量為49.1±2.7%。兩種載藥膠束的藥物累積釋放曲線的結(jié)果證明光照處理可以促進(jìn)藥物的快速釋放,驗(yàn)證了載藥膠束的~1O_2敏感特性,與之前的粒徑結(jié)果保持一致。本課題在細(xì)胞水平上對(duì)兩種載藥膠束的細(xì)胞毒性及線粒體靶向特性進(jìn)行研究。利用3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑溴鹽(MTT)方法檢測(cè)各種樣品的細(xì)胞毒性。首先載體mPEG-PAsp-IM和TPP-NH_2的細(xì)胞毒性結(jié)果表明,無(wú)論光照或不光照,載體均沒有細(xì)胞毒性,因此載藥膠束的細(xì)胞毒性完全來自于被包載的藥物PPa和TPP-PPa。為了驗(yàn)證不同孵育時(shí)間對(duì)細(xì)胞存活程度的影響,細(xì)胞的孵育時(shí)間分別定為12小時(shí)和24小時(shí)。結(jié)果表明每組樣品光照10分鐘之后孵育時(shí)間越長(zhǎng),IC_(50)越小。孵育12小時(shí)之后,PPa,TPP-PPa,mPEG-PAsp-IM@PPa和mPEG-PAsp-IM@TPP-PPa的IC_(50)分別為2.7±0.1μM,1.4±0.1μM,3.5±0.2μM和2.1±0.2μM。孵育24小時(shí)之后各組樣品的IC_(50)明顯小于孵育12小時(shí)的結(jié)果,并且TPP-PPa組的IC_(50)值最小,mPEG-PAsp-IM@TPP-PPa載藥膠束的IC_(50)次之。該結(jié)果表明線粒體靶向藥物的細(xì)胞毒性的效果更好。此外,我們通過細(xì)胞攝取實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步考察光敏劑的細(xì)胞攝取效率和線粒體的靶向能力。結(jié)果表明4T1細(xì)胞加藥孵育4小時(shí)之后,藥物均可以被細(xì)胞很好的攝取,游離藥TPP-PPa的細(xì)胞攝取效果更強(qiáng),顯示出較強(qiáng)的綠色熒光,一方面是由于小分子的簡(jiǎn)單擴(kuò)散,另一方面是由于TPP-PPa帶有正電荷可以與細(xì)胞膜的負(fù)電性發(fā)生靜電相互作用,促進(jìn)藥物分子的攝取。使用線粒體熒光探針Mitotracker Deep Red考察線粒體靶向特性,使用Image J計(jì)算線粒體共定位參數(shù),結(jié)果表明光照條件下,TPP-PPa的Pearson系數(shù)為0.891,Mander系數(shù)為0.938。這些結(jié)果均證明TPP-PPa具有很好的線粒體靶向特性,而PPa并不具有線粒體靶向特性。線粒體共定位能力依次為TPP-PPaTPP-PPa膠束PPaPPa膠束。此外本實(shí)驗(yàn)使用JC-1線粒體膜電位試劑盒檢測(cè)線粒體膜電位。在線粒體膜電位較高時(shí),JC-1可以產(chǎn)生紅色熒光;在線粒體膜電位較低時(shí),JC-1可以產(chǎn)生綠色熒光。實(shí)驗(yàn)過程中光照組作為實(shí)驗(yàn)組,未光照組作為對(duì)照組。結(jié)果表明,光照條件下,綠色熒光出現(xiàn),而非光照條件下綠色熒光消失,紅色熒光出現(xiàn);非光照條件下只有明顯的紅色熒光出現(xiàn)。證明光敏劑光照條件下可以產(chǎn)生單線態(tài)氧破壞正常線粒體,使線粒體膜電位降低。細(xì)胞內(nèi)ATP濃度的測(cè)定結(jié)果表明,光照條件下TPP-PPa組細(xì)胞內(nèi)ATP濃度最低,說明在光照條件下細(xì)胞內(nèi)線粒體受到嚴(yán)重?fù)p傷,影響了細(xì)胞內(nèi)ATP的合成,所以TPP-PPa組的ATP濃度最低,該結(jié)果也與之前的細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果和線粒體膜電位實(shí)驗(yàn)結(jié)果保持一致。實(shí)驗(yàn)中使用Caspase 9和Caspase 3活性檢測(cè)試劑盒來檢測(cè)兩種半胱天冬酶的活性。結(jié)果表明,光照條件下TPP-PPa組Caspase 9和Caspase 3的活性均有明顯升高,四組樣品對(duì)Caspase活性影響能力依次為TPP-PPaTPP-PPa膠束PPaPPa膠束。說明TPP-PPa的促進(jìn)細(xì)胞凋亡的能力最強(qiáng),治療癌癥的效果最好,與之前的細(xì)胞內(nèi)ATP濃度結(jié)果保持一致。利用Annexin V-FITC/PI雙染細(xì)胞凋亡檢測(cè)試劑盒處理細(xì)胞之后,使用流式細(xì)胞計(jì)數(shù)儀來獲得細(xì)胞凋亡結(jié)果。Annexin V-FITC/PI細(xì)胞凋亡檢測(cè)試劑盒是用FITC標(biāo)記的Annexin V作為探針,來檢測(cè)細(xì)胞早期凋亡的發(fā)生。根據(jù)Annexin V與PI與細(xì)胞膜上蛋白的結(jié)合特點(diǎn),可以用來區(qū)分早、中、晚期凋亡和壞死細(xì)胞。結(jié)果表明,光照條件下TPP-PPa組的細(xì)胞凋亡程度最強(qiáng),所占比例大約有91.7%。證明了TPP-PPa的毒性最強(qiáng),與細(xì)胞毒性結(jié)果保持一致。此外對(duì)照組(未加藥物處理組)的壞死細(xì)胞所占比例大約為4.8%,該結(jié)果證明了激光照射對(duì)細(xì)胞的損傷程度較小甚至并無(wú)損傷,說明細(xì)胞的凋亡是由于光敏劑產(chǎn)生的單線態(tài)氧引起的。另外三組mPEG-PAsp-IM@TPP-PPa,PPa和mPEG-PAsp-IM@PPa的細(xì)胞凋亡程度依次為85.1%,80.6%,77.0%,和細(xì)胞毒性的結(jié)果保持一致。此外使用Calcein AM/PI雙染細(xì)胞的方法分別對(duì)活細(xì)胞和死細(xì)胞進(jìn)行染色并用激光共聚焦觀察,結(jié)果顯示未光照組細(xì)胞呈現(xiàn)綠色熒光(活細(xì)胞),而光照組細(xì)胞呈現(xiàn)不同程度的紅色熒光(死細(xì)胞),該結(jié)果與細(xì)胞毒性結(jié)果也保持一致。綜上所述,我們?cè)O(shè)計(jì)合成了一種多功能納米膠束載藥系統(tǒng),該載藥系統(tǒng)同時(shí)具有單線態(tài)氧敏感和線粒體靶向特性。單線態(tài)氧敏感載體mPEG-PAsp-IM中咪唑基團(tuán)可以被單線態(tài)氧氧化生成親水性的尿素,改變兩親性聚合物的親疏水平衡,破壞膠束的穩(wěn)定性,促使光敏劑快速釋放。此外,線粒體靶向光敏劑TPP-PPa中陽(yáng)離子的存在可以促使光敏劑穿越磷脂膜,并積聚在線粒體膜內(nèi)。從而在光照條件下加速線粒體的損傷,導(dǎo)致細(xì)胞程序性死亡。單線態(tài)氧敏感特性和線粒體靶向特性的相互結(jié)合策略為基于自由基治療癌癥提供一個(gè)簡(jiǎn)便有效的方法。另外,此方法還為其它種類的光敏劑,聲敏劑或者抗癌藥物提供一個(gè)線粒體靶向思路,可以通過結(jié)構(gòu)修飾,將藥物與線粒體靶向劑結(jié)合賦予其線粒體靶向特性。
【圖文】：

圖SeFONL日SerO廠F
【學(xué)位授予單位】：天津大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R73-36;TB383.1

【相似文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 金昌鳳;;“靶向治療”結(jié)合中醫(yī)調(diào)整[J];科學(xué)養(yǎng)生;2017年01期

2 杜月嬌;;與癌癥賽跑——記深圳大學(xué)腫瘤研究中心特聘教授張素平[J];科學(xué)中國(guó)人;2017年10期

3 趙衛(wèi);;靶向藥物并非救命神器[J];開卷有益-求醫(yī)問藥;2017年06期

4 ;第三代靶向藥物破解肺癌治療耐藥難題[J];人人健康;2017年19期

5 李天傳;楊建偉;;EGFR靶向藥物在惡性腫瘤中的應(yīng)用[J];福建中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào);2005年S1期

6 陳閃閃;;影響基因轉(zhuǎn)錄的靶向藥物——組蛋白去乙酰化酶抑制劑[J];抗癌之窗;2011年04期

7 曲俊雅;;靶向藥物成為抗癌新武器[J];科學(xué)大觀園;2006年19期

8 ;研究顯示:不可逆靶向藥物使肺癌進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)顯著降低[J];中國(guó)社區(qū)醫(yī)師;2016年05期

9 王麗;余英豪;;EGFR靶向藥物在結(jié)直腸癌中的研究進(jìn)展[J];世界華人消化雜志;2011年10期

10 譚致遠(yuǎn);;藥物組合使靶向藥物更有效[J];科技創(chuàng)業(yè);2011年08期

相關(guān)會(huì)議論文 前10條

1 李凱;;靶向藥物效果:“未療先知”還是“因治而變”?[A];中國(guó)腫瘤內(nèi)科進(jìn)展 中國(guó)腫瘤醫(yī)師教育（2014）[C];2014年

2 石海霞;梁韻娟;;1例支氣管腺樣囊性癌術(shù)后患者予靶向藥物霧化治療的護(hù)理[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)年會(huì)——2013第十四次全國(guó)呼吸病學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2013年

3 李劍星;陶凱雄;陳道達(dá);;納米技術(shù)在靶向藥物開發(fā)中的應(yīng)用[A];新世紀(jì)科技與湖北經(jīng)濟(jì)發(fā)展——2001首屆湖北科技論壇論文集[C];2001年

4 劉義;樊曉陽(yáng);何歡;蔣風(fēng)雷;;線粒體靶向藥物[A];中國(guó)化學(xué)會(huì)-生物物理化學(xué)專業(yè)委員會(huì)第四屆全國(guó)生物物理化學(xué)會(huì)議論文集[C];2016年

5 吳勇;海俐;姚念;屈博毅;;硫胺素二硫化物類腦靶向藥物載體的設(shè)計(jì)與合成[A];2011年全國(guó)藥物化學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議——藥物的源頭創(chuàng)新論文摘要集[C];2011年

6 盧學(xué)春;朱宏麗;楊波;范輝;李素霞;劉洋;翟冰;;一種基于生物信息學(xué)技術(shù)快速篩選治療造血系惡性腫瘤靶向藥物新方法的建立和初步應(yīng)用[A];第12屆全國(guó)實(shí)驗(yàn)血液學(xué)會(huì)議論文摘要[C];2009年

7 羅杞榆;潘麗;廖慧瓊;張志蘭;;納米磁靶向藥物載體研究進(jìn)展[A];第六屆海南省科技論壇“醫(yī)藥科技創(chuàng)新與藥品質(zhì)量安全”專題論壇、海南省藥學(xué)會(huì)2012年學(xué)術(shù)年會(huì)論文集[C];2012年

8 馬勝林;許亞萍;;靶向藥物與放射治療綜合治療進(jìn)展[A];2007年浙江省放射腫瘤治療學(xué)學(xué)術(shù)年會(huì)暨腫瘤放射治療規(guī)范和新進(jìn)展學(xué)習(xí)班論文匯編[C];2007年

9 吳勇;;新型腦靶向藥物的研究[A];2011年全國(guó)藥物化學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議——藥物的源頭創(chuàng)新論文摘要集[C];2011年

10 徐建明;;EGFR-TK靶向藥物與化療的聯(lián)合需要合理的研究評(píng)價(jià)[A];第一屆中國(guó)腫瘤靶向治療技術(shù)大會(huì)論文集[C];2003年

相關(guān)重要報(bào)紙文章 前10條

1 張姝;靶向治療給血小板減少癥患者新希望[N];健康報(bào);2019年

2 吳純新 本報(bào)記者 劉志偉;靶向藥物：讓基因組中“搗亂”分子保持沉默[N];科技日?qǐng)?bào);2018年

3 記者 徐澤宇 黃鵬飛;靶向治療成為“健康中國(guó)”抗癌利器[N];經(jīng)濟(jì)參考報(bào);2018年

4 Jocelyn Kaiser 編譯 廖聯(lián)明;抗癌靶向藥言過其實(shí)？[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2018年

5 中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院 副教授 馬芳;靶向藥物戰(zhàn)勝癌癥最新制高點(diǎn)(上)[N];家庭醫(yī)生報(bào);2018年

6 記者 陳青;新一代肺癌靶向藥在中國(guó)獲批[N];文匯報(bào);2017年

7 記者 楊丁淼;我國(guó)建成國(guó)際規(guī)模最大癌癥激酶靶點(diǎn)細(xì)胞篩選庫(kù)[N];經(jīng)濟(jì)參考報(bào);2017年

8 本報(bào)記者 盧杉;史上最快：CFDA7個(gè)月批準(zhǔn)第三代肺癌靶向藥 縮短中美新藥時(shí)滯[N];21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道;2017年

9 米內(nèi)網(wǎng) 滄海月瑩;國(guó)外重磅肺癌靶向藥來勢(shì)兇猛[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2017年

10 記者 馬艷紅;PAH靶向藥物盼進(jìn)醫(yī)保[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2017年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 石小舉;多功能靶向納米平臺(tái)的制備及其在肝癌治療中的應(yīng)用研究[D];吉林大學(xué);2017年

2 孫躍民;胰腺癌靶向治療新靶位的研究[D];中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué);2006年

3 許劉華;骨靶向抗腫瘤藥物的設(shè)計(jì)，，合成及親骨性研究[D];四川大學(xué);2005年

4 李矛;骨靶向多肽復(fù)合煅燒骨支架修復(fù)骨缺損的實(shí)驗(yàn)研究[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2017年

5 韓世松;腫瘤酸度敏感的細(xì)胞核靶向納米載體用于藥物傳遞的研究[D];武漢大學(xué);2015年

6 陳守臻;CUL4B調(diào)控c-Met通路在腎細(xì)胞癌發(fā)生發(fā)展及靶向藥物耐藥中的作用及機(jī)制研究[D];山東大學(xué);2016年

7 管忠海;基于腸癌PDX模型血管靶向藥物抗腫瘤個(gè)體化治療研究[D];浙江大學(xué);2017年

8 李穎;替莫唑胺腦靶向藥物組合在膠質(zhì)瘤模型中的應(yīng)用[D];中國(guó)人民解放軍醫(yī)學(xué)院;2014年

9 蔡成寬;長(zhǎng)鏈非編碼RNA HOTTIP在腎癌發(fā)生發(fā)展及靶向藥物耐藥中的作用及機(jī)制研究[D];南京醫(yī)科大學(xué);2017年

10 周偉;線粒體靶向性納米粒子作化療藥物載體的研究[D];武漢大學(xué);2017年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 ZHANG Xin;單線態(tài)氧敏感的線粒體靶向納米膠束用于光動(dòng)力學(xué)抗癌療法的研究[D];天津大學(xué);2018年

2 武田田;基于Nanobody的靶向藥物遞送系統(tǒng)的研究[D];中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué);2018年

3 雷奕;護(hù)士主導(dǎo)肺癌患者院外口服靶向藥物管理方案構(gòu)建與應(yīng)用[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2018年

4 王亞飛;靶向藥物全球同步研發(fā)設(shè)計(jì)中的幾個(gè)問題[D];南京醫(yī)科大學(xué);2017年

5 王華南;線粒體靶向香豆素的合成及抗腫瘤和輻射增敏作用的研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2017年

6 李繼昭;單克隆抗體介導(dǎo)的ROS/pH雙重敏感型智能靶向藥物遞送系統(tǒng)研究[D];蘇州大學(xué);2017年

7 羅成君;靶向藥物在晚期腎癌的個(gè)體化應(yīng)用[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2015年

8 張譽(yù)華;養(yǎng)肺消疹方治療肺癌靶向藥物相關(guān)性皮疹的臨床觀察[D];北京中醫(yī)藥大學(xué);2015年

9 武潤(rùn)平;靶向藥物載體輔料的制備及其研究[D];中北大學(xué);2013年

10 汪家偉;粒徑可控D-甘露糖修飾聚合物膠束的制備及其靶向藥物輸送應(yīng)用[D];江南大學(xué);2016年

本文編號(hào)：2693130