【摘要】：制備生物相容性好,靶向藥物載體及特定環(huán)境響應(yīng)釋放的載藥系統(tǒng)已成為納米藥物載體領(lǐng)域的發(fā)展新趨勢。介孔二氧化硅納米粒子比表面積大,孔體積大,孔徑孔容可調(diào),具有載藥量高的優(yōu)點(diǎn),但存在藥物容易泄露、生物相容性差,藥物腫瘤細(xì)胞攝取率低的缺陷。PEG及其磷脂衍生物有著良好的生物相容性且可生物降解,利用聚乙二醇2000(PEG2000)及聚乙二醇2000-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(PEG2000-DSPE)pH敏感性聚合物為修飾材料,大豆卵磷脂為表面活性劑,對介孔二氧化硅進(jìn)行表面修飾,制備pH敏感性復(fù)合載體,不僅可以提高納米粒的載藥性能,并在弱酸性環(huán)境下釋放藥物,特別適合弱酸性的腫瘤細(xì)胞與組織的靶向給藥。本文采用St?ber法制備出介孔二氧化硅納米粒(MSNs),乳液擴(kuò)散法制備PEG及其磷脂復(fù)合介孔二氧化硅納米粒(PEG-MSNs和PEG-DSPE-MSNs),以鹽酸阿霉素(DOX)為模型藥物制備載藥納米粒(DOX-MSNs、DOX-PEG-MSNs、DOX-PEG-DSPE-MSNs),考察其體外釋放與抗氧化性能。通過SEM、TEM、馬爾文粒度分析儀、DSC、XRD、FT-IR,BET等儀器對實(shí)驗(yàn)藥品進(jìn)行表征,研究其形貌、粒徑、物相、晶形結(jié)構(gòu)、熱力學(xué)性質(zhì),比表面積及孔徑孔容的變化。對載藥納米粒(DOX-MSNs、DOX-PEG-MSNs、DOX-PEG-DSPE-MSNs)的包封率、載藥量、體外釋放性能、存儲(chǔ)穩(wěn)定性及抗氧化活性進(jìn)行分析,評價(jià)載藥納米粒的釋放行為及釋放機(jī)理,并探索修飾后的介孔二氧化硅納米粒對鹽酸阿霉素抗氧化活性提升作用。結(jié)果表明,PEG-MSNs和PEG-DSPE-MSNs微觀形貌呈現(xiàn)較規(guī)則球形,當(dāng)PEG2000和PEG2000-DSPE比例適當(dāng)時(shí),修飾后的復(fù)合介孔二氧化硅納米粒仍為典型的IV型介孔二氧化硅納米粒子,具有較大的比表面積及孔容。且經(jīng)過紅外分析確認(rèn)PEG聚合物已經(jīng)有效的連在介孔二氧化硅骨架上,物相和晶型結(jié)構(gòu)顯示,PEG修飾后的介孔二氧化硅納米粒,鹽酸阿霉素能以無定形態(tài)或非結(jié)晶態(tài)吸附于介孔二氧化硅孔道內(nèi)。同時(shí)PEG聚合物偶聯(lián)到介孔二氧化硅的內(nèi)外表面,既能與鹽酸阿霉素以氫鍵結(jié)合防止藥物泄露,又能與介孔二氧化硅的硅羥基結(jié)合,有效封堵介孔,起到“門控”作用,防止藥物從孔道泄露。PEG2000和PEG2000-DSPE修飾后的復(fù)合介孔二氧化硅納米粒其載藥性能均提升,包封率分別為(68.60±0.85)%、(76.58±0.75)%,載藥量分別為(9.02±0.04)%、(9.34±0.03)%。體外釋放實(shí)驗(yàn)表明,PEG聚合物修飾后的介孔二氧化硅納米粒在pH5.50及pH 6.50時(shí)體外釋放遵循雙相動(dòng)力學(xué)模型,為擴(kuò)散溶蝕協(xié)同釋放,具有緩釋,控釋效果。PEG-DSPE修飾材料在酸性介質(zhì)中發(fā)生質(zhì)子化作用,酯鍵水解斷裂,帶動(dòng)納米粒變形破損甚至崩解,藥物釋放量顯著提高,具有pH敏感觸發(fā)釋放效應(yīng),適用于藥物腫瘤部位靶向輸送。鹽酸阿霉素經(jīng)過介孔二氧化硅納米載體負(fù)載后,其抗氧化活性進(jìn)一步增強(qiáng)。結(jié)果表明,PEG及其磷脂聚合物功能化修飾的介孔二氧化硅納米粒,保留了介孔二氧化硅大比表面積及大孔容的優(yōu)良性能,同時(shí)賦予其pH敏感釋放特性,復(fù)合后的介孔二氧化硅納米粒具有較高的載藥性能和良好的pH觸發(fā)控釋效應(yīng),為研究和開發(fā)緩控釋藥物載藥體系提供了理論依據(jù)。
【圖文】：

a:傳統(tǒng)藥物 b:緩釋控釋制劑圖 1-1 不同時(shí)間，人體血藥濃度變化Figure 1-1 The change of plasma concentration at different time.2.2 常用材料目前應(yīng)用于納米藥物載體給藥系統(tǒng)有脂質(zhì)體、膠束、納米金屬材料、氧化石墨烯、枝狀分子等[12-14]。納米藥物載體在體內(nèi)循環(huán)時(shí)間及在不同器官的分布是由物理或者化作用控制的，載藥粒子在體內(nèi)傳遞途徑及藥物釋放方式影響著藥物的療效[15]。脂質(zhì)體細(xì)胞具有較好的親和性，生物相容性較好，但性質(zhì)不穩(wěn)定，藥物易泄露[16]。膠束是由親性或多親性嵌段共聚物在水溶液中自主裝構(gòu)成，膠束具有良好的生物相容性及穿透織的能力，對于難溶于水的藥物更具與較好的負(fù)載能力[17]。納米金屬材料通常由核殼構(gòu)組成，大小和形狀容易控制，且具有良好的生物相容性，及優(yōu)良的環(huán)境響應(yīng)能力[18]。

pH 敏感性介孔二氧化硅復(fù)合納米載體的制備與體外性能徑可調(diào)，毒性較低等優(yōu)點(diǎn)。介孔二氧化硅材料比表面積高且孔容較大，可以負(fù)載藥物，酶和多肽等，在吸附，分離，醫(yī)藥，催化等領(lǐng)域得到了越來越廣泛的應(yīng)用[23-40]。Vallet-Regi等合成了不同孔徑的 MCM-41，利用該載體負(fù)載藥物，發(fā)現(xiàn)其中的布洛芬能緩慢釋放出來，為介空二氧化硅納米粒負(fù)載藥物拉開了新紀(jì)元[41-43]。采用不同類型的修飾劑修飾介孔二氧化硅納米粒，發(fā)現(xiàn)修飾劑中所含的官能團(tuán)對復(fù)合載體的性能有著極大影響。Tang以介孔二氧化硅納米粒為載體，用羧基對其修飾，且負(fù)載法莫替丁分子，發(fā)現(xiàn)介孔二氧化硅的載藥量與修飾的羧基量有著密切關(guān)系，主要是羧基能和法莫替丁分子中的氨基偶聯(lián)所致[44]。不同種類的官能團(tuán)對介空二氧化硅進(jìn)行功能化修飾可以對藥物的釋放性能進(jìn)行控制。常用的一些藥物如水溶性聚乙二醇、透明質(zhì)酸，葉酸等可以改善介空二氧化硅的表面及孔道內(nèi)外環(huán)境，通過外部環(huán)境如溫度、pH 的改變，實(shí)現(xiàn)對藥物的包封和釋放�？茖W(xué)家通過有機(jī)-無機(jī)復(fù)合等方法，，制造出 pH 敏感性、酶響應(yīng)性、溫度響應(yīng)性、氧化還原性，光敏感性等介孔二氧化硅藥物控制釋放系統(tǒng)[45-49]。
【學(xué)位授予單位】：深圳大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：TQ460.1;TB383.1

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號：2693414