【摘要】：近年來(lái)隨著納米技術(shù)與生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的廣泛交叉,納米材料因其多功能、易制備及高穩(wěn)定性而被日益廣泛的應(yīng)用于開(kāi)發(fā)用于腫瘤治療的新型復(fù)合探針。成像指導(dǎo)下用于惡性腫瘤協(xié)同治療的多功能診療一體化納米平臺(tái),在腫瘤的早期診斷和高效治療方面表現(xiàn)出了巨大的應(yīng)用潛力。本文利用腫瘤微環(huán)境與正常組織的差異性,設(shè)計(jì)制備了化療與基因治療、光熱治療或超聲治療相結(jié)合的,用于腫瘤早期診斷與治療的刺激響應(yīng)型納米載藥平臺(tái),主要研究結(jié)果如下:首先,設(shè)計(jì)了一種生物素響應(yīng)的集熒光成像與化藥、光熱和基因協(xié)同治療于一體的腫瘤靶向多功能納米探針。利用靶向配體葉酸修飾核-殼型介孔二氧化硅包覆硫化銀量子點(diǎn),在其表面同步修飾脫硫生物素后裝載抗癌藥物阿霉素,利用脫硫生物素與親和素相互作用將親和素連接在介孔孔道上從而封堵孔道防止藥物的前期泄露。再將脫硫生物素修飾的沉默生存素基因表達(dá)的反義寡聚核苷酸通過(guò)親和素結(jié)合位點(diǎn)修飾于探針表面。當(dāng)探針到達(dá)腫瘤部位并通過(guò)受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后,細(xì)胞內(nèi)高表達(dá)的生物素競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合親和素,特異性的在打開(kāi)孔道釋放藥物分子的同時(shí)解離反義寡聚核苷酸為游離狀態(tài),再結(jié)合硫化銀量子點(diǎn)近紅外熒光成像特性指導(dǎo)光熱治療,在三者協(xié)同治療下觸發(fā)細(xì)胞凋亡抑制腫瘤生長(zhǎng)。其次,構(gòu)建了采用近紅外光觸發(fā)的可精確控制藥物釋放時(shí)間、劑量的集熒光、光聲成像與化療-光熱協(xié)同治療于一體的腫瘤靶向多功能納米探針。該納米探針由樹(shù)枝狀介孔二氧化硅內(nèi)嵌硫化銀量子點(diǎn),利用溫敏性基因工程多肽cys-P-RGD封堵阿霉素于孔道內(nèi)而成。通過(guò)探針內(nèi)硫化銀量子點(diǎn)的近紅外光熱效應(yīng),可逆的改變孔道“守門(mén)人”基因工程多肽cys-P-RGD的結(jié)構(gòu)進(jìn)而實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)控制探針內(nèi)藥物的釋放行為。利用DNA編碼技術(shù)設(shè)計(jì)的多肽具有酸觸發(fā)的電荷反轉(zhuǎn)性和靶向性可顯著提高在血液中的循環(huán)時(shí)間促進(jìn)其靶向富集于腫瘤。體外和體內(nèi)抗腫瘤實(shí)驗(yàn)均表明化療-熱療聯(lián)合使用顯著提高腫瘤的治療效果。通過(guò)調(diào)節(jié)近紅外激光的照射時(shí)間可以精確控制藥物的釋放量以實(shí)現(xiàn)少量多次局部釋藥,同時(shí)短時(shí)間多次激光照射的溫和光熱治療在減少藥物爆發(fā)式釋放造成副作用的同時(shí)也避免了激光長(zhǎng)時(shí)間照射引起的皮膚損傷,小鼠皮膚表現(xiàn)出更小的創(chuàng)傷面積及更快的愈合速度。因此該探針是一種極好的用于腫瘤精準(zhǔn)治療的新型藥物遞送平臺(tái),可以精確控制釋放面積、時(shí)間,特別是劑量。此外,非侵入性的聲動(dòng)力治療由于具有高穿透深度、低副作用的優(yōu)點(diǎn)而得到了快速發(fā)展,但腫瘤部位的乏氧環(huán)境極大限制了其治療效果�；诩t細(xì)胞天然的酶系統(tǒng),利用紅細(xì)胞膜囊泡包裹硫化銀量子點(diǎn)制備仿生納米顆粒(QD@P)R。體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,仿生納米探針具有優(yōu)異的生物相容性和血液長(zhǎng)循環(huán)性,可富集于腫瘤部位。小鼠喂服抗腫瘤藥物PEITC輔助治療,顯著增加腫瘤細(xì)胞內(nèi)過(guò)氧化氫濃度后,在酶的催化下將內(nèi)源性過(guò)氧化氫轉(zhuǎn)化為氧,從而提高細(xì)胞內(nèi)氧含量,有效地緩解了腫瘤組織乏氧狀況。充分整合了天然系統(tǒng)和超聲優(yōu)勢(shì),為癌癥的有效治療開(kāi)辟新思路。綜上所述,本文基于硫化銀量子點(diǎn)的多功能性及腫瘤組織特殊的微環(huán)境,研發(fā)了多種刺激響應(yīng)型多功能納米平臺(tái)。充分利用腫瘤細(xì)胞內(nèi)源性過(guò)量表達(dá)的分子用于治療過(guò)程中的刺激源或原料來(lái)源,安全高效的用于腫瘤的早期診斷及治療。目前的研究主要處在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的初級(jí)階段,為了實(shí)現(xiàn)進(jìn)一步臨床應(yīng)用需要考慮探針的安全性、制備簡(jiǎn)易性及探針功能的合理配置。所以,未來(lái)在探針設(shè)計(jì)中選擇優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)的功能,開(kāi)發(fā)簡(jiǎn)易制備方式,提高產(chǎn)量為臨床的轉(zhuǎn)化提供基礎(chǔ)。相信隨著納米醫(yī)學(xué)的技術(shù)不斷發(fā)展,能夠盡快實(shí)現(xiàn)基礎(chǔ)研究向臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)化,更好的用于惡性腫瘤的診斷與治療。
【圖文】：

中 科 技 大 學(xué) 博 士 學(xué) 位 論 材料用于生物成像料用于生物醫(yī)學(xué)的一個(gè)聚焦點(diǎn)就是利用其作為造影劑進(jìn)行成像。相較于目前市面上應(yīng)用的造影劑，將納米材料作為與分辨率、優(yōu)異的理化性質(zhì)和易修飾性，可用于可視化機(jī)康組織和病變組織。常見(jiàn)的模式包括熒光成像、計(jì)算機(jī)斷成像和正電子發(fā)射斷層掃描等。

TPAFN 的化學(xué)結(jié)構(gòu)和 AIE 示意圖（a）；后肢缺血小鼠肌肉注射含 AIE 標(biāo)間變化的熒光成像（b）[15]。 Chemical structure of TPETPAFN and schematic illustration of the AIE in vivo fluorescence images of the ischemic hind limb-bearing moularly injected with AIE dot-labeled ADSC-containing(b)[15].像有以下幾個(gè)優(yōu)點(diǎn)。首先，CT 完全消除了感興趣區(qū)域外結(jié)構(gòu)圖像于 CT 固有的高對(duì)比度分辨率，可以區(qū)分物理密度相差小于 1 %的最后，根據(jù)診斷任務(wù)的不同，由多個(gè)相鄰或一個(gè)螺旋掃描組成的可以以軸向、冠狀面或矢狀面圖像呈現(xiàn)。因?yàn)楣趋老噍^于軟組織大，，所以成像過(guò)程中可以很好的將二者區(qū)別開(kāi)來(lái)。為了提高軟組加目的位點(diǎn)與正常組織的差異性，造影劑應(yīng)運(yùn)而生。造影劑主要一類(lèi)是以高電子密度為特征的碘、鋇等元素的小分子造影劑，目查的包括碘海醇、泛影葡胺、“鋇餐”等，通常用于觀察胃腸道、
【學(xué)位授予單位】：華中科技大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類(lèi)號(hào)】：R73-3;TB383

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本文編號(hào)：2680192