【摘要】：抗腫瘤藥物存在溶解度差、半衰期短、毒副作用顯著等問(wèn)題,研究者逐漸將焦點(diǎn)置于藥物遞送過(guò)程中,此時(shí)納米技術(shù)應(yīng)運(yùn)而生,并被廣泛用于構(gòu)建納米藥物傳輸系統(tǒng)。牛血清白蛋白(BSA)因其獨(dú)特的理化性質(zhì)而被作為常用的藥物載體,其具有維持滲透壓、pH緩沖、載體和補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)的效果。而20(R)-Rg3作為模型藥物,具有顯著的抗腫瘤效果,但由于其水溶性差、半衰期短、選擇性差,進(jìn)而降低了其臨床效果。故本課題選擇牛血清白蛋白作為納米載體,甲氧基聚乙二醇琥珀酸(mPEG-SA)為修飾劑,采用去溶劑化法制備納米粒子。此甲氧基聚乙二醇化人參皂苷Rg3牛血清白蛋白(mPEG-Rg3-BSA)納米微粒改善了藥物的溶解度、生物利用度與藥物的抗腫瘤效果增強(qiáng)。實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明:(1)通過(guò)單因素試驗(yàn)得到的最優(yōu)工藝條件:BSA溶液的濃度為20 mg/mL,pH值為9,攪拌速度為500 r/min,體積比為1:3,滴加速度0.5 mL/min,反應(yīng)時(shí)間為24h。制備出近似球形、分布均一和穩(wěn)定性良好的的BSA納米粒子。其平均粒徑為194.3 nm,PDI為0.214,穩(wěn)定性良好。(2)通過(guò)酯化反應(yīng)的方法,成功合成化合物mPEG-Rg3,其中mPEG-Rg3的紅外譜圖中包含20(R)-Rg3及mPEG-SA的特征峰,ν_(C=O)在1671cm~(-1),ν_(C=C)在1647 cm~(-1);在核磁譜圖中,mPEG-Rg3的酯鍵分別在172.18 ppm和169.38 ppm;由此進(jìn)一步制備mPEG-Rg3-BSA納米載藥系統(tǒng),得到了形貌規(guī)整、分散均勻的納米粒子。在pH=7.4條件下,檢測(cè)模型藥物釋放量,當(dāng)釋放時(shí)間小于40h時(shí),藥物釋放量變化比較明顯,之后隨著時(shí)間的延長(zhǎng),變化減慢,在120h達(dá)到累計(jì)釋放量,并趨于穩(wěn)定。(3)通過(guò)細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn),研究了載藥系統(tǒng)抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)增殖的情況,實(shí)驗(yàn)表明納米載藥系統(tǒng)比游離藥物抗腫瘤活性更高,且對(duì)肝癌細(xì)胞HepG-2的療效比肺癌細(xì)胞A549顯著。利用肝癌細(xì)胞HepG-2和成纖維細(xì)胞L929觀察藥物對(duì)納米粒子的攝取情況,研究顯示納米粒子進(jìn)入了細(xì)胞質(zhì)內(nèi),且與正常成纖維細(xì)胞相比,納米粒子對(duì)腫瘤細(xì)胞選擇性更好。Hoechst 33342染色顯示,相比于游離藥物20(R)-Rg3,納米載藥系統(tǒng)誘導(dǎo)細(xì)胞的凋亡作用更強(qiáng)。利用活體成像實(shí)驗(yàn),顯示了藥物在裸鼠體內(nèi)主要器官的分布,結(jié)果表明納米粒子中,BSA的親水性電暈?zāi)苊黠@延長(zhǎng)納米顆粒的血液循環(huán),有利于納米粒子獲得EPR效應(yīng),由此也得到了納米粒子對(duì)腫瘤部位良好的被動(dòng)靶向作用。
【圖文】：

圖 1.1 牛血清白蛋白分子結(jié)構(gòu)圖 Themolecular structure of Bovine serum 載藥系統(tǒng)的制備方法善抗腫瘤藥物提供了一個(gè)新的道路[7

西北大學(xué)碩士學(xué)位論文容將 20（R）-人參皂苷 Rg3 通過(guò)化學(xué)偶聯(lián)的方式與 PEG 衍生物連接儀和核磁共振對(duì)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)的研究，進(jìn)而來(lái)確定產(chǎn)物的合成。法制備 BSA 納米粒子，，并通過(guò)單因素化法優(yōu)化制備條件，利用 DL分光光度計(jì)表征，進(jìn)而確定最佳工藝。以 BSA 納米粒制備工藝為系統(tǒng)，經(jīng)過(guò) PEG 衍生物修飾的人參皂苷 Rg3，使其負(fù)載于 BSA，的納米給藥系統(tǒng)，并對(duì)其進(jìn)行表征及測(cè)定其體外的釋藥情況，通過(guò)納米粒子與細(xì)胞的作用情況。圖 1.4 示：
【學(xué)位授予單位】：西北大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：TQ460.1;TB383.1

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2680107