本文選題：急性心肌梗死 + 單核苷酸多態(tài)性��； 參考：《廣西醫(yī)科大學(xué)》2016年博士論文

【摘要】：第一部分單核苷酸多態(tài)性與急性心肌梗死的易感性和危險(xiǎn)因素的相關(guān)性研究背景:急性心肌梗死(AMI)是冠心病(CHD)最嚴(yán)重的發(fā)病類型之一,其發(fā)病兇險(xiǎn),病死率極高,是CHD死亡的一個(gè)重要原因。我國(guó)AMI的發(fā)病率近年來(lái)有逐漸上升、年輕化的趨勢(shì)。AMI已經(jīng)成為危害全人類健康最兇險(xiǎn)的疾病之一,造成了持續(xù)增加的經(jīng)濟(jì)消費(fèi)和過(guò)重的醫(yī)療負(fù)擔(dān),嚴(yán)重影響了我國(guó)公民的生活質(zhì)量。隨著基因測(cè)序技術(shù)的蓬勃發(fā)展和得到越來(lái)越廣泛的應(yīng)用,單核苷酸多態(tài)性(SNPs)正成為了醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域的熱點(diǎn),其已經(jīng)為臨床提供了大量的致病易感基因位點(diǎn)。目前國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究證實(shí),位于人9p21染色體上SNPs和AMI的發(fā)病具有顯著關(guān)聯(lián)性。梵天相關(guān)基因1(BRG1)基因和細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑2A/2B(CDKN2A/2B)基因的突變和表達(dá)失調(diào)可直接或間接影響血管細(xì)胞的增殖和凋亡等功能而導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化(AS);前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶/西布曲明9a型(PCSK9)基因主要通過(guò)影響LDL的異常代謝而加劇AMI的風(fēng)險(xiǎn);趨化因子X(jué)II(CXCL12)基因的上調(diào)可增強(qiáng)CXCL12的遷移能力,改善心肌細(xì)胞的缺血缺氧。目前,BRG1基因rs1122608、CDKN2A/2B基因rs4977574、PCSK9基因rs11206510以及CXCL12基因rs1746048 SNPs與AMI存在相關(guān)性在歐美人群中已經(jīng)得到證實(shí);而在中國(guó)人群特別是廣西漢族人群,它們與AMI的相關(guān)性研究還較少,故開(kāi)展這四個(gè)SNPs與AMI易感性和危險(xiǎn)因素的相關(guān)性研究有助于了解AMI流行病基因遺傳學(xué)的特點(diǎn),從而為臨床篩選高危AMI人群、完善AMI的預(yù)防提供幫助。目的:本文旨在探討B(tài)RG1基因rs1122608、CDKN2A/2B基因rs4977574、PCSK9基因rs11206510以及CXCL12基因rs1746048四個(gè)SNPs與AMI易感性的相關(guān)度以及其與危險(xiǎn)因素的的交互作用對(duì)AMI發(fā)病的影響。方法:收集廣西漢族人群AMI患者(AMI組)及與其同期相匹配的正常人群(正常人群組)各300例血樣標(biāo)本。采用聚合酶鏈反應(yīng)-限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性(PCR-RFLP)的方法檢測(cè)BRG1基因rs1122608、CDKN2A/2B基因rs4977574、PCSK9基因rs11206510以及CXCL12基因rs1746048四個(gè)SNPs的基因分型;同時(shí),進(jìn)行病史、飲食、生活方式、身高、體重、腰圍、血壓、家族史以及各種合并癥等心血管疾病危險(xiǎn)因素的流行病學(xué)調(diào)查。比較兩組之間基因型和等位基因頻率分布的差異,探討四個(gè)SNPs與AMI易感性的相關(guān)度。同時(shí)應(yīng)用非條件二元logistic回歸對(duì)性別、年齡、吸煙、飲酒、體重指數(shù)、血脂水平以及基因型等進(jìn)行危險(xiǎn)因素的篩選。統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)水平經(jīng)Bonferroni校正后P0.0125被判定差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果1.一般情況的比較:AMI組的平均年齡為61.67±10.43歲,高于正常人群組的58.49±10.54歲;AMI組的平均體質(zhì)指數(shù)(BMI)為23.76±3.11kg/m2高于正常人群組的22.66±3.15 kg/m2;AMI組的吸煙、飲酒人數(shù)分別為144(48.00%)、74(24.67%),均高于正常人群組的75(25.00%)、60(20.00%);組間比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.001)。兩組間性別構(gòu)成比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.0125)。2.血脂水平的比較:AMI組的血清總膽固醇(TC)和低密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)的平均濃度分別為5.20±0.95 mmol/L和3.71±0.92 mmol/L,均高于正常人群組的4.97±1.05 mmol/L和2.89±0.87 mmol/L,兩組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P0.001);而AMI組的高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)的平均濃度為1.08±0.26 mmol/L,低于正常人群組的1.36±0.25 mmol/L,兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.001);甘油三酯(TG)的平均濃度在兩組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.0125)。3.基因型和等位基因頻率分布差異的比較:(1)BRG1基因rs1122608 SNPs在AMI組的野生型GG基因型和G等位基因分布頻率分別為23.67%和48.67%,低于正常人群組的82.67%和89.83%;突變型GT、TT、GT+TT基因型和T等位基因分布頻率分別為50.00%、26.33%、76.33%和51.33%,高于正常人群組的14.33%、3.00%、17.33%和10.17%;兩組間基因型和等位基因頻率比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P0.001)。(2)CDKN2A/2B基因rs4977574 SNPs在AMI組的野生型AA基因型和A等位基因分布頻率分別為38.00%和60.67%,高于正常人群組的16.33%和44.67%;突變型AG、GG、AG+GG基因型和G等位基因分布頻率分別為45.33%、16.67%、62.00%和39.33%,低于正常人群組的56.67%、27.00%、83.67%和55.33;兩組間基因型和等位基因頻率比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P0.001)。(3)PCSK9基因rs11206510 SNPs在AMI組的野生型TT基因型和T等位基因分布頻率分別為79.67%和87.83%,低于正常人群組的87.34%和93.50%;突變型TC、CC基因型和C等位基因分布頻率分別為16.33%、4.00%和12.17%,高于正常人群組的12.33%、0.33%和6.50%;兩組間基因型和等位基因頻率比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P0.0125)。(4)CXCL12基因rs1746048SNPs的基因型和等位基因頻率兩組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P0.0125)。4.危險(xiǎn)因素:應(yīng)用非條件二元logistic回歸分析各項(xiàng)AMI危險(xiǎn)因素顯示:糖尿病、rs1122608、高血壓、年齡和吸煙與AMI的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)正相關(guān),OR值分別為69.214、16.038、9.080、4.775和4.674;HDL-C和rs4977574與AMI的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)負(fù)相關(guān),OR值分別為0.052和0.468;比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P0.001)。而性別、BMI、飲酒、Rs11206510、Rs1746048、TG、TC和LDL-C與AMI發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)度比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P0.0125)。結(jié)論1.BRG1基因rs1122608 SNPs在AMI組與正常人群組的基因型與等位基因頻率分布均存在差異,突變型GT、TT、GT+TT基因型與AMI發(fā)病呈現(xiàn)正相關(guān),攜帶突變型T等位基因增加AMI發(fā)病的機(jī)率。2.CDKN2A/2B基因rs4977574 SNPs在AMI組與正常人群組的基因型與等位基因頻率分布均存在差異,突變型AG、GG、AG+GG基因型與AMI發(fā)病呈現(xiàn)負(fù)相關(guān);突變型G等位基因可能為AMI的保護(hù)基因。3.PCSK9基因rs11206510 SNPs在AMI組與正常人群組基因型與等位基因頻率分布均存在差異,突變型TC、CC、TC+CC基因型與AMI發(fā)病呈現(xiàn)正相關(guān),攜帶突變型C等位基因增加AMI發(fā)病的機(jī)率。4.尚未發(fā)現(xiàn)CXCL12基因rs1746048 SNPs在AMI組與正常人群組的基因型和等位基因分布頻率存在差異。5.糖尿病、rs1122608、高血壓、年齡和吸煙與AMI的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)正相關(guān);HDL-C和rs4977574則與AMI的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)負(fù)相關(guān)。第二部分單核苷酸多態(tài)性與急性心肌梗死臨床特征的相關(guān)性研究背景:急性心肌梗死發(fā)病急,病情重,死亡率高。早期快速診斷、及時(shí)進(jìn)行溶栓或者施行PCI治療,是有效治療AMI的關(guān)鍵。2012年歐洲心臟學(xué)會(huì)ST段抬高的急性心肌梗死管理指南提出,對(duì)于ST段抬高型急性心肌梗死(STEMI)最好能夠在30分鐘內(nèi)進(jìn)行溶栓或者90分鐘內(nèi)施行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI),可明顯降其低死亡率及改善預(yù)后。近年來(lái),隨著人類基因組計(jì)劃(GWAS)和國(guó)際人類基因組單體型圖計(jì)劃(Hap Map)的成功開(kāi)展,高通量SNPs分型技術(shù)的發(fā)展和廣泛應(yīng)用,AMI的分子遺傳學(xué)研究已成為熱點(diǎn),但是從基因?qū)用嫔蠈?duì)AMI的研究主要集中在易感基因的篩選方面,而對(duì)于易感基因SNPs與AMI臨床特征的相關(guān)性研究則較為缺乏。目前,BRG1基因rs1122608、CDKN2A/2B基因rs4977574、PCSK9基因rs11206510以及CXCL12基因rs1746048與AMI的易感性在歐美人群中已經(jīng)得到證實(shí);然而它們與AMI臨床特征的相關(guān)性研究還是空白,故本研究擬通過(guò)檢測(cè)BRG1基因rs1122608、CDKN2A/2B基因rs4977574、PCSK9基因rs11206510以及CXCL12基因rs1746048的基因分型,探討它們是否與AMI的典型癥狀、早期診斷、合并嚴(yán)重并發(fā)癥以及梗死部位等臨床特征相關(guān),此舉有望從基因?qū)用鏋锳MI的早期診斷和優(yōu)化治療提供幫助。目的:本文旨在探討B(tài)RG1基因rs1122608、CDKN2A/2B基因rs4977574、PCSK9基因rs11206510以及CXCL12基因rs1746048四個(gè)SNPs與AMI臨床特征的相關(guān)性,進(jìn)一步揭示它們與AMI的典型癥狀、早期診斷、合并嚴(yán)重并發(fā)癥以及梗死部位等臨床特征的相關(guān)性。方法:對(duì)已經(jīng)進(jìn)行基因分型檢測(cè)的300例AMI患者重新分組,同時(shí),收集臨床癥狀、就診時(shí)間、確診時(shí)間、心肌酶學(xué)、心電圖表現(xiàn)、合并癥等臨床特征資料。1.按有無(wú)典型癥狀分兩個(gè)亞組:無(wú)典型癥狀組(n=78)和有典型癥狀組(n=222)組;2.按不同確診時(shí)間(DT)分四個(gè)亞組為:DT≤2h組(n=40)、2hDT≤6h組(n=119)、6hDT≤12h組(n=116)以及DT12h組(n=25);3.按不同梗死部位分為6個(gè)亞組:廣泛前壁組(n=141)、下壁組(n=97)、前間壁組(n=18)、側(cè)壁組(n=7)、右室組(n=13)以及多支組(n=24);4.按有無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥分兩個(gè)亞組:無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥組(n=275)和有嚴(yán)重并發(fā)癥組(n=25)組。最后分別比較各個(gè)亞組之間BRG1基因rs1122608、CDKN2A/2B基因rs4977574、PCSK9基因rs11206510以及CXCL12基因rs1746048四個(gè)SNPs的基因型與等位基因頻率的分布差異。統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)水平經(jīng)Bonferroni校正后P0.0125被判定差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果1.SNPs與確診時(shí)間:rs1122608和rs4977574兩個(gè)SNPs的基因型分布在四個(gè)亞組之間均存在差異,比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P0.001),rs1122608 SNPs的GT基因型分布頻率在DT≤2h組最高為52.50%,高于其他各組的分布頻率(P0.001);rs4977574 SNPs的AG基因型分布頻率在2hDT≤6h組最高,為54.62%,高于其他各組的分布頻率(P0.001)。而rs11206510和rs1746048兩個(gè)SNPs的基因型和等位基因頻率分布在四個(gè)亞組之間的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P0.0125)。2.SNPs與合并嚴(yán)重并發(fā)癥:CXCL12基因rs1746048 SNPs的CT基因型分布頻率在合并嚴(yán)重并發(fā)癥組最高(68.00%),與其余各組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.0125);CT+TT基因型和T等位基因頻率分布在合并嚴(yán)重并發(fā)癥組分別為72.00%與38.00%,均高于無(wú)合并嚴(yán)重并發(fā)癥組的42.82%與21.27%,比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P0.0125)。BRG1基因rs1122608、DKN2A/2B基因rs4977574以及PCSK9基因rs11206510三個(gè)SNPs的基因型與等位基因頻率分布在兩組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P0.0125)。3.四個(gè)SNPs的基因型與等位基因頻率在有無(wú)典型癥狀的兩個(gè)亞組以及不同梗死部位的6個(gè)亞組的組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P0.0125)。結(jié)論1.BRG1基因rs1122608 SNPs的GT+TT基因型和CDKN2A/2B基因rs4977574 SNPs的AG+GG基因型與AMI的早期診斷(≤6h)正相關(guān),對(duì)AMI患者早期進(jìn)行BRG1基因rs1122608與CDKN2A/2B基因rs4977574兩個(gè)SNPs基因分型的檢測(cè),有望對(duì)AMI的早期診斷提供幫助。2.CXCL12基因rs1746048 SNPs的CT+TT基因型和T等位基因與AMI合并嚴(yán)重并發(fā)癥正相關(guān),可能增加AMI合并嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)AMI患者進(jìn)行CXCL12基因rs1746048 SNPs進(jìn)行基因分型的鑒別,有望對(duì)AMI合并嚴(yán)重并發(fā)癥的篩查提供幫助。3.尚不能證明BRG1基因rs1122608、CDKN2A/2B基因rs4977574、PCSK9基因rs11206510以及CXCL12基因rs1746048四個(gè)SNPs與AMI的典型癥狀和梗阻部位存在關(guān)聯(lián)性。第三部分基因與環(huán)境之間的交互作用對(duì)急性心肌梗死的影響背景:急性心肌梗死的發(fā)生有其復(fù)雜性。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展和廣泛普及應(yīng)用以及人類基因組計(jì)劃的順利實(shí)施,許多疾病被發(fā)現(xiàn)系基因與環(huán)境因素共同作用所致。研究表明,個(gè)體攜帶疾病易感基因有時(shí)候不一定發(fā)病,而當(dāng)其暴露于某些特定環(huán)境的時(shí)候才會(huì)發(fā)病,因此通過(guò)研究基因與環(huán)境之間的交互作用對(duì)AMI的影響,有望進(jìn)一步識(shí)別導(dǎo)致AMI發(fā)生的環(huán)境因素和暴露的危險(xiǎn)度,從而為有效預(yù)防AMI的發(fā)病提供幫助。目的:通過(guò)探討B(tài)RG1基因rs1122608、CDKN2A/2B基因rs4977574、PCSK9基因rs11206510以及CXCL12基因rs1746048四個(gè)SNPs與環(huán)境因素BMI、吸煙和飲酒之間的交互作用對(duì)AMI的影響,為更好預(yù)防AMI的發(fā)病提供幫助。方法:采用logistic回歸分析BRG1基因rs1122608、CDKN2A/2B基因rs4977574、PCSK9基因rs11206510以及CXCL12基因rs1746048四個(gè)SNPs的基因型分別與BMI、吸煙和飲酒之間的交互作用對(duì)AMI的影響。統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)水平經(jīng)Bonferroni校正后P0.007被判定差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果1.BRG1基因rs1122608 SNPs與吸煙和飲酒之間的交互作用:T等位基因與吸煙和飲酒均存在交互作用(均P0.001),其中,攜帶該等位基因吸煙量20支/天和≥20支/天的人群易患AMI的風(fēng)險(xiǎn)分別為不吸煙人群的8.994和5.885倍,攜帶該等位基因飲酒量250g/天和≥250g/天的人群易患AMI的風(fēng)險(xiǎn)分別為不飲酒人群的11.667和30倍;但T等位基因與BMI無(wú)交互作用(P0.007)。GG基因型與飲酒存在交互作用(均P0.007),攜帶該基因型飲酒量≥250g/天的人群易患AMI的風(fēng)險(xiǎn)為不飲酒人群的24.545倍;而與BMI和吸煙均無(wú)交互作用(均P0.007)。2.CDKN2A/2B基因rs4977574 SNPs與BMI、吸煙和飲酒之間的交互作用:GG基因型與BMI存在交互作用(P0.001),攜帶該基因型BMI≥24 Kg/m2的人群易患AMI的風(fēng)險(xiǎn)為正常BMI人群的2.475倍;三個(gè)基因型均與吸煙存在交互作用(均P0.007),攜帶AA、AG以及GG基因型吸煙量20支/天和≥20支/天的人群易患AMI的風(fēng)險(xiǎn)分別為不吸煙人群的31.50和32.00、7.555和3.937以及27.176和25.50倍;而攜帶AG與GG基因型飲酒量250g/天和≥250g/天的人群易患AMI的風(fēng)險(xiǎn)分別為不飲酒人群的9.412和26.133以及15.319和27.857倍(均P0.007)。3.PCSK9基因rs11206510 SNPs與BMI、吸煙和飲酒之間的交互作用:TT基因型與吸煙和飲酒均存在交互作用(均P0.001),其中,攜帶該基因型吸煙量20支/天和≥20支/天的人群易患AMI的風(fēng)險(xiǎn)分別為不吸煙人群的12.765和9.463倍,攜帶該基因型飲酒量250g/天和≥250g/天的人群易患AMI的風(fēng)險(xiǎn)分別為不飲酒人群的9.628和14.692倍;而TT基因型與BMI無(wú)交互作用(P0.007)。C等位基因與BMI、吸煙和飲酒均無(wú)交互作用(均P0.007)。4.CXCL12基因rs1746048 SNPs與BMI、吸煙和飲酒之間的交互作用:CC基因型與吸煙和飲酒均存在交互作用(均P0.001),其中,攜帶該基因型吸煙量20支/天和≥20支/天的人群易患AMI的風(fēng)險(xiǎn)分別為不吸煙人群的10.762和8.40倍,攜帶該基因型飲酒量250g/天和≥250g/天的人群易患AMI的風(fēng)險(xiǎn)分別為不飲酒人群的14.211和24.00倍;而與BMI無(wú)交互作用(P0.007)。T等位基因亦與吸煙和飲酒均存在交互作用(均P0.001),其中攜帶該等位基因吸煙量20支/天和≥20支/天的人群易患AMI的風(fēng)險(xiǎn)分別為不吸煙人群的13.757和9.589倍,攜帶該等位基因飲酒量250g/天和≥250g/天的人群易患AMI的風(fēng)險(xiǎn)分別為不飲酒人群的7.50和18.00倍;而與BMI無(wú)交互作用(P0.007)。結(jié)論1.BRG1基因rs1122608的T等位基因與吸煙和飲酒交互作用以及CC基因型與飲酒的交互作用增加AMI暴露的風(fēng)險(xiǎn)。2.CDKN2A/2B基因rs4977574的GG基因型與BMI、吸煙和飲酒的交互作用;AG基因型與吸煙和飲酒的交互作用以及AA基因型與吸煙的交互作用均增加AMI暴露的風(fēng)險(xiǎn)。3.PCSK9基因rs11206510的TT基因型與吸煙和飲酒的交互作用增加AMI暴露的風(fēng)險(xiǎn)。4.CXCL12基因rs1746048的CC基因和T等位基因與吸煙和飲酒的交互作用增加AMI暴露的風(fēng)險(xiǎn)。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：廣西醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R542.22

【參考文獻(xiàn)】

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8 李國(guó)慶;郭自同;;缺血性心肌病性冠心病概述[J];醫(yī)學(xué)與哲學(xué)(B);2012年08期

9 王秋波;張?zhí)N莉;;單核細(xì)胞趨化蛋白-1-2518A/G基因多態(tài)性與急性心肌梗死的相關(guān)性研究[J];中國(guó)全科醫(yī)學(xué);2012年14期

10 劉浩;武剛;翟雪芹;吳致安;韓軼;李超;王曉峰;周賢慧;;早發(fā)冠心病急性心肌梗死的危險(xiǎn)因素及臨床特點(diǎn)分析[J];中國(guó)全科醫(yī)學(xué);2012年11期

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本文編號(hào)：1852766