本文選題：急性心肌梗死 + 單核苷酸多態(tài)性��； 參考：《廣西醫(yī)科大學》2016年博士論文

【摘要】：第一部分單核苷酸多態(tài)性與急性心肌梗死的易感性和危險因素的相關性研究背景:急性心肌梗死(AMI)是冠心病(CHD)最嚴重的發(fā)病類型之一,其發(fā)病兇險,病死率極高,是CHD死亡的一個重要原因。我國AMI的發(fā)病率近年來有逐漸上升、年輕化的趨勢。AMI已經成為危害全人類健康最兇險的疾病之一,造成了持續(xù)增加的經濟消費和過重的醫(yī)療負擔,嚴重影響了我國公民的生活質量。隨著基因測序技術的蓬勃發(fā)展和得到越來越廣泛的應用,單核苷酸多態(tài)性(SNPs)正成為了醫(yī)學研究領域的熱點,其已經為臨床提供了大量的致病易感基因位點。目前國內外多項實驗研究證實,位于人9p21染色體上SNPs和AMI的發(fā)病具有顯著關聯(lián)性。梵天相關基因1(BRG1)基因和細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑2A/2B(CDKN2A/2B)基因的突變和表達失調可直接或間接影響血管細胞的增殖和凋亡等功能而導致動脈粥樣硬化(AS);前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶/西布曲明9a型(PCSK9)基因主要通過影響LDL的異常代謝而加劇AMI的風險;趨化因子XII(CXCL12)基因的上調可增強CXCL12的遷移能力,改善心肌細胞的缺血缺氧。目前,BRG1基因rs1122608、CDKN2A/2B基因rs4977574、PCSK9基因rs11206510以及CXCL12基因rs1746048 SNPs與AMI存在相關性在歐美人群中已經得到證實;而在中國人群特別是廣西漢族人群,它們與AMI的相關性研究還較少,故開展這四個SNPs與AMI易感性和危險因素的相關性研究有助于了解AMI流行病基因遺傳學的特點,從而為臨床篩選高危AMI人群、完善AMI的預防提供幫助。目的:本文旨在探討B(tài)RG1基因rs1122608、CDKN2A/2B基因rs4977574、PCSK9基因rs11206510以及CXCL12基因rs1746048四個SNPs與AMI易感性的相關度以及其與危險因素的的交互作用對AMI發(fā)病的影響。方法:收集廣西漢族人群AMI患者(AMI組)及與其同期相匹配的正常人群(正常人群組)各300例血樣標本。采用聚合酶鏈反應-限制性片段長度多態(tài)性(PCR-RFLP)的方法檢測BRG1基因rs1122608、CDKN2A/2B基因rs4977574、PCSK9基因rs11206510以及CXCL12基因rs1746048四個SNPs的基因分型;同時,進行病史、飲食、生活方式、身高、體重、腰圍、血壓、家族史以及各種合并癥等心血管疾病危險因素的流行病學調查。比較兩組之間基因型和等位基因頻率分布的差異,探討四個SNPs與AMI易感性的相關度。同時應用非條件二元logistic回歸對性別、年齡、吸煙、飲酒、體重指數(shù)、血脂水平以及基因型等進行危險因素的篩選。統(tǒng)計檢驗水平經Bonferroni校正后P0.0125被判定差異有統(tǒng)計學意義。結果1.一般情況的比較:AMI組的平均年齡為61.67±10.43歲,高于正常人群組的58.49±10.54歲;AMI組的平均體質指數(shù)(BMI)為23.76±3.11kg/m2高于正常人群組的22.66±3.15 kg/m2;AMI組的吸煙、飲酒人數(shù)分別為144(48.00%)、74(24.67%),均高于正常人群組的75(25.00%)、60(20.00%);組間比較均有統(tǒng)計學意義(P0.001)。兩組間性別構成比較差異無統(tǒng)計學意義(P0.0125)。2.血脂水平的比較:AMI組的血清總膽固醇(TC)和低密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)的平均濃度分別為5.20±0.95 mmol/L和3.71±0.92 mmol/L,均高于正常人群組的4.97±1.05 mmol/L和2.89±0.87 mmol/L,兩組間比較差異均有統(tǒng)計學意義(均P0.001);而AMI組的高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)的平均濃度為1.08±0.26 mmol/L,低于正常人群組的1.36±0.25 mmol/L,兩組間比較差異有統(tǒng)計學意義(P0.001);甘油三酯(TG)的平均濃度在兩組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P0.0125)。3.基因型和等位基因頻率分布差異的比較:(1)BRG1基因rs1122608 SNPs在AMI組的野生型GG基因型和G等位基因分布頻率分別為23.67%和48.67%,低于正常人群組的82.67%和89.83%;突變型GT、TT、GT+TT基因型和T等位基因分布頻率分別為50.00%、26.33%、76.33%和51.33%,高于正常人群組的14.33%、3.00%、17.33%和10.17%;兩組間基因型和等位基因頻率比較差異均有統(tǒng)計學意義(均P0.001)。(2)CDKN2A/2B基因rs4977574 SNPs在AMI組的野生型AA基因型和A等位基因分布頻率分別為38.00%和60.67%,高于正常人群組的16.33%和44.67%;突變型AG、GG、AG+GG基因型和G等位基因分布頻率分別為45.33%、16.67%、62.00%和39.33%,低于正常人群組的56.67%、27.00%、83.67%和55.33;兩組間基因型和等位基因頻率比較差異均有統(tǒng)計學意義(均P0.001)。(3)PCSK9基因rs11206510 SNPs在AMI組的野生型TT基因型和T等位基因分布頻率分別為79.67%和87.83%,低于正常人群組的87.34%和93.50%;突變型TC、CC基因型和C等位基因分布頻率分別為16.33%、4.00%和12.17%,高于正常人群組的12.33%、0.33%和6.50%;兩組間基因型和等位基因頻率比較差異均有統(tǒng)計學意義(均P0.0125)。(4)CXCL12基因rs1746048SNPs的基因型和等位基因頻率兩組間比較差異均無統(tǒng)計學意義(均P0.0125)。4.危險因素:應用非條件二元logistic回歸分析各項AMI危險因素顯示:糖尿病、rs1122608、高血壓、年齡和吸煙與AMI的發(fā)病風險正相關,OR值分別為69.214、16.038、9.080、4.775和4.674;HDL-C和rs4977574與AMI的發(fā)病風險負相關,OR值分別為0.052和0.468;比較差異均有統(tǒng)計學意義(均P0.001)。而性別、BMI、飲酒、Rs11206510、Rs1746048、TG、TC和LDL-C與AMI發(fā)病的風險度比較差異無統(tǒng)計學意義(均P0.0125)。結論1.BRG1基因rs1122608 SNPs在AMI組與正常人群組的基因型與等位基因頻率分布均存在差異,突變型GT、TT、GT+TT基因型與AMI發(fā)病呈現(xiàn)正相關,攜帶突變型T等位基因增加AMI發(fā)病的機率。2.CDKN2A/2B基因rs4977574 SNPs在AMI組與正常人群組的基因型與等位基因頻率分布均存在差異,突變型AG、GG、AG+GG基因型與AMI發(fā)病呈現(xiàn)負相關;突變型G等位基因可能為AMI的保護基因。3.PCSK9基因rs11206510 SNPs在AMI組與正常人群組基因型與等位基因頻率分布均存在差異,突變型TC、CC、TC+CC基因型與AMI發(fā)病呈現(xiàn)正相關,攜帶突變型C等位基因增加AMI發(fā)病的機率。4.尚未發(fā)現(xiàn)CXCL12基因rs1746048 SNPs在AMI組與正常人群組的基因型和等位基因分布頻率存在差異。5.糖尿病、rs1122608、高血壓、年齡和吸煙與AMI的發(fā)病風險正相關;HDL-C和rs4977574則與AMI的發(fā)病風險負相關。第二部分單核苷酸多態(tài)性與急性心肌梗死臨床特征的相關性研究背景:急性心肌梗死發(fā)病急,病情重,死亡率高。早期快速診斷、及時進行溶栓或者施行PCI治療,是有效治療AMI的關鍵。2012年歐洲心臟學會ST段抬高的急性心肌梗死管理指南提出,對于ST段抬高型急性心肌梗死(STEMI)最好能夠在30分鐘內進行溶栓或者90分鐘內施行經皮冠狀動脈介入治療(PCI),可明顯降其低死亡率及改善預后。近年來,隨著人類基因組計劃(GWAS)和國際人類基因組單體型圖計劃(Hap Map)的成功開展,高通量SNPs分型技術的發(fā)展和廣泛應用,AMI的分子遺傳學研究已成為熱點,但是從基因層面上對AMI的研究主要集中在易感基因的篩選方面,而對于易感基因SNPs與AMI臨床特征的相關性研究則較為缺乏。目前,BRG1基因rs1122608、CDKN2A/2B基因rs4977574、PCSK9基因rs11206510以及CXCL12基因rs1746048與AMI的易感性在歐美人群中已經得到證實;然而它們與AMI臨床特征的相關性研究還是空白,故本研究擬通過檢測BRG1基因rs1122608、CDKN2A/2B基因rs4977574、PCSK9基因rs11206510以及CXCL12基因rs1746048的基因分型,探討它們是否與AMI的典型癥狀、早期診斷、合并嚴重并發(fā)癥以及梗死部位等臨床特征相關,此舉有望從基因層面為AMI的早期診斷和優(yōu)化治療提供幫助。目的:本文旨在探討B(tài)RG1基因rs1122608、CDKN2A/2B基因rs4977574、PCSK9基因rs11206510以及CXCL12基因rs1746048四個SNPs與AMI臨床特征的相關性,進一步揭示它們與AMI的典型癥狀、早期診斷、合并嚴重并發(fā)癥以及梗死部位等臨床特征的相關性。方法:對已經進行基因分型檢測的300例AMI患者重新分組,同時,收集臨床癥狀、就診時間、確診時間、心肌酶學、心電圖表現(xiàn)、合并癥等臨床特征資料。1.按有無典型癥狀分兩個亞組:無典型癥狀組(n=78)和有典型癥狀組(n=222)組;2.按不同確診時間(DT)分四個亞組為:DT≤2h組(n=40)、2hDT≤6h組(n=119)、6hDT≤12h組(n=116)以及DT12h組(n=25);3.按不同梗死部位分為6個亞組:廣泛前壁組(n=141)、下壁組(n=97)、前間壁組(n=18)、側壁組(n=7)、右室組(n=13)以及多支組(n=24);4.按有無嚴重并發(fā)癥分兩個亞組:無嚴重并發(fā)癥組(n=275)和有嚴重并發(fā)癥組(n=25)組。最后分別比較各個亞組之間BRG1基因rs1122608、CDKN2A/2B基因rs4977574、PCSK9基因rs11206510以及CXCL12基因rs1746048四個SNPs的基因型與等位基因頻率的分布差異。統(tǒng)計檢驗水平經Bonferroni校正后P0.0125被判定差異有統(tǒng)計學意義。結果1.SNPs與確診時間:rs1122608和rs4977574兩個SNPs的基因型分布在四個亞組之間均存在差異,比較有統(tǒng)計學意義(均P0.001),rs1122608 SNPs的GT基因型分布頻率在DT≤2h組最高為52.50%,高于其他各組的分布頻率(P0.001);rs4977574 SNPs的AG基因型分布頻率在2hDT≤6h組最高,為54.62%,高于其他各組的分布頻率(P0.001)。而rs11206510和rs1746048兩個SNPs的基因型和等位基因頻率分布在四個亞組之間的差異均無統(tǒng)計學意義(均P0.0125)。2.SNPs與合并嚴重并發(fā)癥:CXCL12基因rs1746048 SNPs的CT基因型分布頻率在合并嚴重并發(fā)癥組最高(68.00%),與其余各組比較差異有統(tǒng)計學意義(P0.0125);CT+TT基因型和T等位基因頻率分布在合并嚴重并發(fā)癥組分別為72.00%與38.00%,均高于無合并嚴重并發(fā)癥組的42.82%與21.27%,比較差異均有統(tǒng)計學意義(均P0.0125)。BRG1基因rs1122608、DKN2A/2B基因rs4977574以及PCSK9基因rs11206510三個SNPs的基因型與等位基因頻率分布在兩組間比較差異均無統(tǒng)計學意義(均P0.0125)。3.四個SNPs的基因型與等位基因頻率在有無典型癥狀的兩個亞組以及不同梗死部位的6個亞組的組間比較差異均無統(tǒng)計學意義(均P0.0125)。結論1.BRG1基因rs1122608 SNPs的GT+TT基因型和CDKN2A/2B基因rs4977574 SNPs的AG+GG基因型與AMI的早期診斷(≤6h)正相關,對AMI患者早期進行BRG1基因rs1122608與CDKN2A/2B基因rs4977574兩個SNPs基因分型的檢測,有望對AMI的早期診斷提供幫助。2.CXCL12基因rs1746048 SNPs的CT+TT基因型和T等位基因與AMI合并嚴重并發(fā)癥正相關,可能增加AMI合并嚴重并發(fā)癥的風險。對AMI患者進行CXCL12基因rs1746048 SNPs進行基因分型的鑒別,有望對AMI合并嚴重并發(fā)癥的篩查提供幫助。3.尚不能證明BRG1基因rs1122608、CDKN2A/2B基因rs4977574、PCSK9基因rs11206510以及CXCL12基因rs1746048四個SNPs與AMI的典型癥狀和梗阻部位存在關聯(lián)性。第三部分基因與環(huán)境之間的交互作用對急性心肌梗死的影響背景:急性心肌梗死的發(fā)生有其復雜性。隨著分子生物學技術的快速發(fā)展和廣泛普及應用以及人類基因組計劃的順利實施,許多疾病被發(fā)現(xiàn)系基因與環(huán)境因素共同作用所致。研究表明,個體攜帶疾病易感基因有時候不一定發(fā)病,而當其暴露于某些特定環(huán)境的時候才會發(fā)病,因此通過研究基因與環(huán)境之間的交互作用對AMI的影響,有望進一步識別導致AMI發(fā)生的環(huán)境因素和暴露的危險度,從而為有效預防AMI的發(fā)病提供幫助。目的:通過探討B(tài)RG1基因rs1122608、CDKN2A/2B基因rs4977574、PCSK9基因rs11206510以及CXCL12基因rs1746048四個SNPs與環(huán)境因素BMI、吸煙和飲酒之間的交互作用對AMI的影響,為更好預防AMI的發(fā)病提供幫助。方法:采用logistic回歸分析BRG1基因rs1122608、CDKN2A/2B基因rs4977574、PCSK9基因rs11206510以及CXCL12基因rs1746048四個SNPs的基因型分別與BMI、吸煙和飲酒之間的交互作用對AMI的影響。統(tǒng)計檢驗水平經Bonferroni校正后P0.007被判定差異有統(tǒng)計學意義。結果1.BRG1基因rs1122608 SNPs與吸煙和飲酒之間的交互作用:T等位基因與吸煙和飲酒均存在交互作用(均P0.001),其中,攜帶該等位基因吸煙量20支/天和≥20支/天的人群易患AMI的風險分別為不吸煙人群的8.994和5.885倍,攜帶該等位基因飲酒量250g/天和≥250g/天的人群易患AMI的風險分別為不飲酒人群的11.667和30倍;但T等位基因與BMI無交互作用(P0.007)。GG基因型與飲酒存在交互作用(均P0.007),攜帶該基因型飲酒量≥250g/天的人群易患AMI的風險為不飲酒人群的24.545倍;而與BMI和吸煙均無交互作用(均P0.007)。2.CDKN2A/2B基因rs4977574 SNPs與BMI、吸煙和飲酒之間的交互作用:GG基因型與BMI存在交互作用(P0.001),攜帶該基因型BMI≥24 Kg/m2的人群易患AMI的風險為正常BMI人群的2.475倍;三個基因型均與吸煙存在交互作用(均P0.007),攜帶AA、AG以及GG基因型吸煙量20支/天和≥20支/天的人群易患AMI的風險分別為不吸煙人群的31.50和32.00、7.555和3.937以及27.176和25.50倍;而攜帶AG與GG基因型飲酒量250g/天和≥250g/天的人群易患AMI的風險分別為不飲酒人群的9.412和26.133以及15.319和27.857倍(均P0.007)。3.PCSK9基因rs11206510 SNPs與BMI、吸煙和飲酒之間的交互作用:TT基因型與吸煙和飲酒均存在交互作用(均P0.001),其中,攜帶該基因型吸煙量20支/天和≥20支/天的人群易患AMI的風險分別為不吸煙人群的12.765和9.463倍,攜帶該基因型飲酒量250g/天和≥250g/天的人群易患AMI的風險分別為不飲酒人群的9.628和14.692倍;而TT基因型與BMI無交互作用(P0.007)。C等位基因與BMI、吸煙和飲酒均無交互作用(均P0.007)。4.CXCL12基因rs1746048 SNPs與BMI、吸煙和飲酒之間的交互作用:CC基因型與吸煙和飲酒均存在交互作用(均P0.001),其中,攜帶該基因型吸煙量20支/天和≥20支/天的人群易患AMI的風險分別為不吸煙人群的10.762和8.40倍,攜帶該基因型飲酒量250g/天和≥250g/天的人群易患AMI的風險分別為不飲酒人群的14.211和24.00倍;而與BMI無交互作用(P0.007)。T等位基因亦與吸煙和飲酒均存在交互作用(均P0.001),其中攜帶該等位基因吸煙量20支/天和≥20支/天的人群易患AMI的風險分別為不吸煙人群的13.757和9.589倍,攜帶該等位基因飲酒量250g/天和≥250g/天的人群易患AMI的風險分別為不飲酒人群的7.50和18.00倍;而與BMI無交互作用(P0.007)。結論1.BRG1基因rs1122608的T等位基因與吸煙和飲酒交互作用以及CC基因型與飲酒的交互作用增加AMI暴露的風險。2.CDKN2A/2B基因rs4977574的GG基因型與BMI、吸煙和飲酒的交互作用;AG基因型與吸煙和飲酒的交互作用以及AA基因型與吸煙的交互作用均增加AMI暴露的風險。3.PCSK9基因rs11206510的TT基因型與吸煙和飲酒的交互作用增加AMI暴露的風險。4.CXCL12基因rs1746048的CC基因和T等位基因與吸煙和飲酒的交互作用增加AMI暴露的風險。
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【學位授予單位】：廣西醫(yī)科大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R542.22

【參考文獻】

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本文編號：1852766