本文關(guān)鍵詞： 糖尿病大血管病變 加味桃核承氣湯 Meta分析 AGEs-RAGE途徑 氧化應(yīng)激　出處：《廣州中醫(yī)藥大學(xué)》2017年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：文獻(xiàn)研究:隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展、環(huán)境的改變、人們工作節(jié)奏的加快、生活方式的改變以及人口老齡化的加速,糖尿病(diabetes mellitus,DM)已成為影響人類健康最重要的慢性非傳染性疾病。在眾多DM并發(fā)癥中,DM大血管病變,包括冠狀動脈、腦動脈、下肢動脈病變,是DM最主要的致死致殘并發(fā)癥。研究指出,DM患者患上大血管病變的風(fēng)險比非DM患者增加2-4倍,75%的DM患者最終死于DM大血管病變誘發(fā)的心腦血管事件。動脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)是DM大血管病變的主要病理表現(xiàn),早期發(fā)現(xiàn)AS,并使用相應(yīng)藥物進(jìn)行干預(yù),對延緩AS進(jìn)展、改善患者預(yù)后、降低心腦血管終點(diǎn)事件十分重要。然而,目前西醫(yī)學(xué)對于早期篩查AS尚缺乏敏感性和特異性高的檢驗學(xué)指標(biāo),在藥物治療方面亦存在消化道出血、橫紋肌溶解等副作用,因此亟需尋找一種更安全、更高效的藥物以用于臨床。目前認(rèn)為晚期糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycationend products,AGEs)的過多生成,AGEs-RAGE途徑的激活是DM大血管病變的重要發(fā)病機(jī)制,許多實驗與臨床研究證實AGEs水平與DM大血管病變具有顯著相關(guān)性,但目前仍缺乏相應(yīng)的循證證據(jù)支持。中醫(yī)學(xué)雖無DM大血管病變之統(tǒng)稱,但可散見于"胸痹"、"真心痛"、"眩暈"、"暈厥"、"中風(fēng)"、"癡呆"、"偏枯"、"痹癥"、"脫疽"、"痰飲"、"瘀血""厥證"等病名,古今醫(yī)家數(shù)千年以來對治療此類疾病積累了豐富的經(jīng)驗。熊曼琪教授是廣州中醫(yī)藥大學(xué)首席教授,基于消渴病"氣陰兩虛,瘀熱互結(jié)"的病機(jī),熊教授在《傷寒論》桃核承氣湯基礎(chǔ)上開發(fā)出加味桃核承氣湯以用于臨床,并取得良好療效。前期研究已發(fā)現(xiàn),加味桃核承氣湯具有降糖、調(diào)脂、改善胰島素抵抗、保護(hù)胰島β細(xì)胞,改善眾多DM并發(fā)癥的作用。朱章志教授認(rèn)為,DM大血管病變臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變,其背后的病機(jī)隨著疾病的進(jìn)展而變化,大多數(shù)患者病機(jī)還具有"少陰陽虛"、"陽失健運(yùn)"的特點(diǎn),并據(jù)此對熊教授原創(chuàng)加味桃核承氣湯作出了相應(yīng)的配伍加減。為進(jìn)一步研究各組方對防治DM大血管病變的可能機(jī)制,優(yōu)化加味桃核承氣湯的組方配伍,本研究以AGEs-RAGE途徑、氧化應(yīng)激為研究切入點(diǎn),借助動物實驗,運(yùn)用多種現(xiàn)代科學(xué)手段加以評估,以期進(jìn)一步發(fā)掘加味桃核承氣湯的臨床效能。循證研究:目的:AGEs的生成過多,AGEs-RAGE途徑的激活是DM大血管病變的重要發(fā)病機(jī)制,已有多個研究發(fā)現(xiàn)DM大血管病變患者的血清AGEs水平與單純DM患者(指未發(fā)現(xiàn)DM并發(fā)癥的患者)、健康人群相比存在顯著差異,但至今尚未有循證醫(yī)學(xué)上的證據(jù)。因此,本研究擬采用Meta分析的方法,根據(jù)初定的納入排除標(biāo)準(zhǔn),檢索國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn),并對納入文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)進(jìn)行合并分析,以探討AGEs與DM大血管病變的相關(guān)性,從而為AGEs未來的臨床應(yīng)用提供一定的循證支持。方法:根據(jù)初定的納入排除標(biāo)準(zhǔn),以"晚期糖基化終末產(chǎn)物"、"糖尿病大血管病變"、"冠心病""、"腦卒中"、"糖尿病足"、"下肢動脈病變"、"動脈粥樣硬化"、"AGEs"、、"coronary heart disease"、"diabetic macroangiopathy"、"atherosclerosis"、"diabetic foot"、"cerebral apoplexy"檢索國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫關(guān)于AGEs與DM大血管病變、單純DM患者以及健康人群的文獻(xiàn),篩選出要納入的文獻(xiàn)后,從中提取文獻(xiàn)的一般特征及相關(guān)納入指標(biāo),并使用RevMan 5.3統(tǒng)計軟件對納入指標(biāo)進(jìn)行Meta分析。最后根據(jù)Meta分析的結(jié)果對AGEs與DM大血管病變的相關(guān)性進(jìn)行分析推理,對其中存在異質(zhì)性的部分使用敏感性分析等手段處理,并借助漏斗圖對文獻(xiàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚評估。結(jié)果:共納入14個研究,1290例患者,其中DM大血管病變患者338例,單純DM患者607例,健康人群345例,Meta分析結(jié)果表明,AGEs-CML方面,DM大血管病變患者較單純DM患者、健康人群顯著升高(P0.01),且經(jīng)過敏感性分析后結(jié)果穩(wěn)定;AGEs方面,DM大血管病變患者較健康人群顯著升高(P0.01),DM大血管病變患者經(jīng)敏感性分析后較單純DM患者顯著升高(P0.01)。結(jié)論:以AGEs-CML為代表,DM大血管病變患者血清AGEs-CML水平較單純DM患者、健康人的存在顯著差異,其機(jī)制可能為DM大血管病變患者AGEs生成過多,激活A(yù)GE-RAGE途徑,引起下游一系列通路的氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng),從而破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞,影響血管內(nèi)皮功能,促進(jìn)AS的進(jìn)展,最終發(fā)展為DM大血管病變。本次Meta分析從循證醫(yī)學(xué)角度印證了 AGEs在DM大血管病變中具有一定的特異性升高,但受研究質(zhì)量、異質(zhì)性的影響,AGEs要成為一種特異性、敏感性指標(biāo)用于DM大血管病變診斷、評估仍有待進(jìn)一步大樣本、高質(zhì)量、多中心的臨床研究、實驗研究加以證實。實驗研究:目的:立足朱章志教授對DM大血管病變的診療經(jīng)驗,對熊曼琪教授原創(chuàng)加味桃核承氣湯進(jìn)行配伍加減,進(jìn)一步加減變化為中藥2組(原創(chuàng)方改生大黃為熟大黃,倍芒硝)、中藥3組(原創(chuàng)方入細(xì)辛,倍桂枝)�；贏GEs-RAGE途徑及其下游的氧化應(yīng)激通路,通過與中藥1組(原創(chuàng)方)、西藥組(氨基胍)作對比,借助動物實驗、HE染色、QRT-PCR、IHC、電子顯微鏡、Western blotting、ELISA等現(xiàn)代醫(yī)學(xué)手段,以探討加味桃核承氣湯防治T2DM大血管病變的可能作用機(jī)制,以期發(fā)掘加味桃核承氣湯防治T2DM大血管病變的更優(yōu)配伍組方及作用潛能,從而為臨床應(yīng)用提供一定的實驗證據(jù)。方法:120只雄性SD大鼠經(jīng)普通飼料適應(yīng)性喂養(yǎng)1周后,按隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)抽出10只大鼠作為正常組,該組繼續(xù)使用普通飼料喂養(yǎng),余下110只大鼠作為造模組改用高糖高脂飼料喂養(yǎng)6周。6周后進(jìn)行預(yù)實驗,預(yù)實驗后確定STZ40mg/kg為造模劑量,隔日對剩余89只大鼠按40 mg/kg的劑量腹腔注射STZ造模,正常組則腹腔注射等量檸檬酸緩沖液,兩次FPG穩(wěn)定在11.1mmmol/L以上確立為T2DM成模大鼠,最后共成模74只。將成模大鼠按FPG水平分層,然后按分層情況進(jìn)一步隨機(jī)分為5組,其中模型組14只,中藥1組15只、中藥2組15只、中藥3組15只,西藥組15只。實施藥物干預(yù)共8周。實驗期間觀察大鼠的一般情況,每隔4周測大鼠體重、攝食量、攝水量及尾尖FPG,實驗結(jié)束時使用ELISA法檢測FINS,計算Homa-IR;全自動生化分析儀檢測HbAlc、TC、TG、HDL-C、LDL-C、SOD、CAT、GSH-Px等血糖血脂、氧化應(yīng)激指標(biāo);ELISA法測胸主動脈AGEs的含量,光鏡、電鏡觀察胸主動脈病理形態(tài),IHC法觀察胸主動脈AGEs的染色情況,Western blotting法檢測各組大鼠胸主動脈ERK1/2蛋白的表達(dá)、RTQ-PCR法檢測各組大鼠胸主動脈RAGEmRNA、eNOSmRNA、p47phoxmRNA的表達(dá)。結(jié)果:1、一般情況:正常組在實驗全過程保持精神狀況良好,皮膚嫩滑,毛色光亮,體重平穩(wěn)上升,尿量、糞便量正常,無多飲、多食。模型組大鼠則出現(xiàn)明顯多飲、多食、多尿、消瘦等癥狀,精神差,反應(yīng)緩慢,毛發(fā)干枯,皮膚干燥,糞便量偏少偏硬。藥物干預(yù)后,各藥物干預(yù)組大鼠的精神情況、體征、體重、口干多飲等癥狀較模型組都得到不同程度的改善,但仍較正常組差。最終大鼠共死亡11只,其中模型組死亡4只,中藥1組死亡3只,中藥2組死亡2只,中藥3組死亡1只,西藥組死亡1只。死亡原因主要考慮糖尿病酮癥酸中毒、糖尿病高滲性昏迷、灌胃失誤導(dǎo)致肺部感染等急性并發(fā)癥。實驗結(jié)束共71只大鼠完成實驗,其中正常組10只,模型組10只,中藥1組11只,中藥2組12只,中藥3組14只,西藥組14只。體重、攝水量、攝食量方面,正常組體重隨著時間遷移平穩(wěn)增加,攝水量、攝食量則無明顯變化;模型組體重則逐漸下降,攝水量、攝食量逐步增加;分析時間因素、干預(yù)因素、時間因素與干預(yù)因素的交互作用,各藥物干預(yù)組差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.01);藥物干預(yù)8周后,各藥物干預(yù)組在增加體重、降低攝水量、降低攝食量方面均顯著優(yōu)于模型組(P0.01),但較正常組仍較差(P0.01),其中中藥3組在增加體重、降低攝水量方面顯著優(yōu)于其余藥物干預(yù)組(P0.01),在攝食量改善方面與其他藥物干預(yù)組相當(dāng)(P0.05),中藥1組、中藥2組在減少攝水量方面顯著優(yōu)于西藥組(P0.01)。2、糖脂代謝及胰島素抵抗(insulin resistance,IR),藥物干預(yù)8周后,各藥物干預(yù)組在FPG、HbAlc方面均顯著低于模型組(P0.01),但仍顯著高于正常組(P0.01),中藥1組、中藥2組、西藥組較中藥3組顯著升高(P0.01)。脂代謝方面,藥物干預(yù)8周后,各中藥干預(yù)組在TC、TG、LDL-C、HDL-C均無組間差異;TC、TG、LDL-C方面,各中藥干預(yù)組較模型組TC顯著降低(P0.01),西藥組較模型組則無明顯差異(P0.05);HDL-C方面,各中藥干預(yù)組較模型組顯著升高(P0.01),西藥組較模型組無明顯差異(P0.05)。IR方面,各藥物干預(yù)組均較模型組顯著降低(P0.01),較正常組顯著增加(P0.01),各藥物干預(yù)組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。3、AGEs-RAGE途徑,各造模組在藥物干預(yù)8周后AGEs濃度較正常組顯著增多(P0.01),其中模型組增幅最多(P0.01),中藥1組較中藥2組無明顯差別(P0.05),西藥組、中藥3組較中藥1組、中藥2組顯著減少(P0.01),中藥3組較西藥組無明顯差異(P0.05),免疫組化IOD值方面與胸主動脈AGEs ELISA檢測含量結(jié)果變化一致,圖像顯示,AGEs在各組大鼠胸主動脈中呈棕黃色顆粒沉淀,其中,正常組可見散在稀疏棕黃色顆粒沉淀,染色較淺;模型組則在內(nèi)皮層、平滑肌層、血管壁間質(zhì)均可見大量棕黃色顆粒沉淀,染色極深;各藥物干預(yù)組棕黃色沉淀染色較模型組淺,但較正常組深;中藥3組、西藥組較中藥1組、中藥2組、染色淺,其中中藥3組棕黃色顆粒主要沉淀在內(nèi)皮層,平滑肌層僅見稀疏、淺染棕黃色顆粒;中藥1組、中藥2組、西藥組內(nèi)皮層、平滑肌層均可見深染棕黃色顆粒沉淀,其中中藥1組、中藥2組較西藥組棕黃色顆粒沉淀增多。RAGE mRNA方面,各藥物干預(yù)組較模型組顯著減少(P0.01),中藥1組較中藥2組無明顯差別(P0.05),西藥組較中藥1組顯著減少(P0.01),中藥2組、中藥3組較西藥組無明顯差別(P0.05)。4、氧化應(yīng)激:各組在SOD、CAT、GSH-Px中的變化趨勢,組間比較大致相同。正常組較各造模組顯著升高(P0.01),各藥物干預(yù)組較模型組顯著升高(P0.01),中藥3組較中藥1組、中藥2組、西藥組顯著升高(P0.01),中藥1組、中藥2組較西藥組無明顯差異(P0.05)。p47phox mRNA方面,各造模組在干預(yù)8周后仍較正常組顯著升高(P0.01),中藥1組較模型組降低(P0.05),中藥2組、中藥3組、西藥組較模型組顯著降低(P0.01),中藥3組較中藥1組、中藥2組、西藥組顯著降低(P0.01)。5、內(nèi)皮功能:在eNOS mRNA表達(dá)上,正常組較各造模組顯著升高(P0.01),模型組較各藥物干預(yù)組顯著降低(P0.01),中藥3組較中藥1組、中藥2組、西藥組顯著升高(P0.01),中藥1組、中藥2組較西藥組無明顯差異(P0.05)。在ERK1、ERK2表達(dá)上,各組組間比較及變化趨勢相近,western blotting檢測結(jié)果顯示,正常組較各造模組顯著降低(P0.01),各藥物干預(yù)組較模型組顯著降低(P0.01),中藥1組、中藥2組、中藥3組較西藥組顯著降低(P0.01),中藥1組、中藥2組較中藥3組無明顯差異(P0.05)。6、胸主動脈病理形態(tài):HE染色方面,正常組顯示內(nèi)皮層各細(xì)胞鏈接緊密,無脫落,無腫脹變性,無泡沫細(xì)胞形成,平滑肌層亦鏈接緊密,無異常增殖。模型組顯示內(nèi)皮層細(xì)胞脫落嚴(yán)重,細(xì)胞腫脹明顯,可見泡沫細(xì)胞、巨噬細(xì)胞,平滑肌層結(jié)構(gòu)紊亂,平滑肌細(xì)胞明顯增殖,在內(nèi)皮層可見纖維帽形成;中藥1組、中藥2組、中藥3組、西藥組病變情況較模型組減輕;中藥1組顯示內(nèi)皮細(xì)胞脫落、腫脹,內(nèi)皮層可見少量脂質(zhì)沉積,少量泡沫細(xì)胞形成,平滑肌層細(xì)胞鏈接紊亂,可見細(xì)胞異常增殖,但未見纖維帽形成;中藥2組顯示內(nèi)皮細(xì)胞稍腫脹,病變程度較中藥1組稍減輕,未見明顯泡沫細(xì)胞、纖維帽形成,平滑肌層可見細(xì)胞異常增殖,細(xì)胞鏈接不規(guī)律;中藥3組顯示內(nèi)皮層細(xì)胞輕微腫脹,但各細(xì)胞間鏈接尚密切,未見明顯泡沫細(xì)胞、纖維帽形成,病變程度較中藥1組、中藥2組、西藥組減輕,平滑肌層亦未見明顯異常增殖;西藥組顯示內(nèi)皮層細(xì)胞稍腫脹,可見少量泡沫細(xì)胞形成,未見纖維帽形成,平滑肌細(xì)胞排列紊亂、松散。電鏡結(jié)果顯示,正常組胸主動脈各內(nèi)皮細(xì)胞鏈接緊密,內(nèi)皮細(xì)胞緊貼內(nèi)皮下層,細(xì)胞膜完整光滑,細(xì)胞內(nèi)各結(jié)構(gòu)正常;模型組內(nèi)皮細(xì)胞壞死并脫落,呈空泡樣,細(xì)胞內(nèi)各結(jié)構(gòu)消失溶解;中藥1組顯示內(nèi)皮細(xì)胞變性損傷,細(xì)胞膜破壞,細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)模糊,并與內(nèi)皮下層形成間隙;中藥2組顯示內(nèi)皮細(xì)胞細(xì)胞膜損傷,但仍能清楚看到細(xì)胞核;中藥3組顯示內(nèi)皮細(xì)胞水腫、損傷,損傷程度較中藥1組、中藥2組、西藥組輕,細(xì)胞內(nèi)各細(xì)胞器尚清晰;西藥組顯示內(nèi)皮細(xì)胞細(xì)胞膜變性損傷較嚴(yán)重,細(xì)胞內(nèi)各細(xì)胞器不清晰,但較模型組損傷程度輕。結(jié)論:在改善一般情況方面,加味桃核承氣湯能夠有效降低減少T2DM大血管病變大鼠攝水量、攝食量,并有效增加大鼠體重;血糖方面,加味桃核承氣湯能夠通過改善胰島素抵抗、降低FPG、HbAlc起到平穩(wěn)降糖的效果;血脂方面,加味桃核承氣湯能通過降低TG、TC、LDL-C,升高HDL-C起到改善脂質(zhì)代謝的效果;在保護(hù)大血管病變方面,加味桃核承氣湯能夠通過AGEs-RAGE途徑,降低AGEs生成,降低受體RAGEmRNA的表達(dá),從而抑制AGEs-RAGE系統(tǒng),并通過增加血清SOD、CAT、GSH-Px水平,降低p47phox mRNA表達(dá),修復(fù)機(jī)體抗氧化應(yīng)激能力,最后通過增加eNOS mRNA,減少ERK1/2蛋白表達(dá),起到改善內(nèi)皮功能、減少血管平滑肌細(xì)胞異常增殖、延緩動脈粥樣硬化進(jìn)展的效果。此外,本次實驗亦發(fā)現(xiàn)西藥氨基胍雖能有效降低AGEs生成,但其延緩AS的作用較弱,說明DM大血管病變的機(jī)制仍然是多靶點(diǎn)的,今后仍需要大樣本、多中心的實驗研究進(jìn)一步證實。另一方面,組間比較結(jié)果顯示,中藥3組相較于中藥1組、中藥2組、西藥組能夠更有效抑制AGEs-RAGE通路、修復(fù)抗氧化應(yīng)激能力、更有效地延緩AS的進(jìn)展,究其深入的中醫(yī)學(xué)理論,中藥3組較其余兩組主要加強(qiáng)了"溫運(yùn)陽氣"的作用,體現(xiàn)了 DM大血管病變的病機(jī)除氣陰不足、瘀熱互結(jié)外,還具有陽失健運(yùn)的特點(diǎn),這提示了今后中醫(yī)藥在治療DM大血管病變過程中除注重既往的益氣養(yǎng)陰、活血化瘀外,還應(yīng)重視"溫運(yùn)陽氣",這為中醫(yī)藥防治DM大血管病變奠定了重要的理論基礎(chǔ),有待今后臨床與實驗研究進(jìn)一步證實。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：廣州中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R587.2

【參考文獻(xiàn)】

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4 馮任維;2型糖尿病患者的血管斑塊及餐后血脂代謝變化[D];南方醫(yī)科大學(xué);2014年

5 謝秀儀;降糖三黃片治療糖尿病腎病早期臨床療效觀察[D];廣州中醫(yī)藥大學(xué);2014年

6 孫百超;NF-κB介導(dǎo)的炎性反應(yīng)與2型糖尿病在冠狀動脈粥樣硬化性心臟病中的作用[D];吉林大學(xué);2013年

7 張凱;糖尿病足下肢動脈病變的臨床特點(diǎn)分析[D];河北醫(yī)科大學(xué);2013年

8 王新;GLP-1與2型糖尿病患者心血管風(fēng)險的相關(guān)性研究[D];蚌埠醫(yī)學(xué)院;2012年

9 劉相玉;缺血性腦卒中病因?qū)W分型與血漿同型半胱氨酸水平關(guān)系分析[D];大連醫(yī)科大學(xué);2012年

10 羅娟;2型糖尿病患者血糖波動對氧化應(yīng)激的影響[D];中南大學(xué);2008年

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本文編號：1541181