本文關(guān)鍵詞：運(yùn)動(dòng)通過p38MAPK信號通路對2型糖尿病小鼠骨代謝的影響

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【摘要】：背景：骨是人體結(jié)構(gòu)的重要組成部分,在人體內(nèi)發(fā)揮著運(yùn)動(dòng)、支撐、保護(hù)內(nèi)臟器官以及存儲(chǔ)鈣和磷酸鹽等重要功能。最近對整個(gè)有機(jī)體生理學(xué)功能的研究發(fā)現(xiàn)骨具有的功能遠(yuǎn)比預(yù)期多,例如骨骼與大腦、胰腺和腸道等器官的功能密切相關(guān),并且骨與多種疾病的發(fā)病機(jī)制相關(guān),因此保持骨組織的相對穩(wěn)態(tài),對維持人體基本機(jī)能具有重要意義。骨通過不斷用新骨替代舊骨的骨重建過程達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡,骨重建是通過破骨細(xì)胞與成骨細(xì)胞之間的相互作用實(shí)現(xiàn)骨吸收和骨形成的平衡。近年來,我國老齡化現(xiàn)象日益嚴(yán)重、老年人口比例劇增,再加上經(jīng)濟(jì)快速發(fā)展和人們生活方式的變化,患2型糖尿病的人數(shù)逐年上升,2型糖尿病常見的并發(fā)癥之一骨質(zhì)疏松癥就是因?yàn)楣侵亟A段骨吸收與骨形成之間的不平衡造成的。已有相關(guān)研究報(bào)道運(yùn)動(dòng)干預(yù)能夠影響骨代謝過程,運(yùn)動(dòng)刺激通過調(diào)控一些細(xì)胞因子的表達(dá)進(jìn)而達(dá)到改善骨吸收和骨形成的骨重建過程,對骨質(zhì)疏松起一定的預(yù)防和治療作用。骨重建是一個(gè)非常復(fù)雜的過程,每個(gè)骨重建周期都經(jīng)歷三個(gè)階段：起始于破骨細(xì)胞的骨吸收,使骨內(nèi)部產(chǎn)生大量的空洞；然后經(jīng)過對空洞填補(bǔ)的過渡階段；最后是礦物質(zhì)在骨中沉積,成骨細(xì)胞發(fā)揮作用形成新骨。因此研究破骨細(xì)胞的骨吸收過程,是解決2型糖尿病患者骨重建階段骨吸收和骨形成失衡的首要因素,但現(xiàn)階段運(yùn)動(dòng)對p38MAPK信號通路調(diào)控破骨細(xì)胞骨吸收的影響機(jī)制尚不清楚。目的：本研究通過建立2型糖尿病模型小鼠,并對造模成功的2型糖尿病小鼠分別施加游泳和下坡跑運(yùn)動(dòng)干預(yù),檢測骨組織p38MAPK信號通路的表達(dá)狀況和破骨細(xì)胞分化與骨吸收情況,旨在分析2型糖尿病引起的代謝紊亂對骨代謝的影響。進(jìn)而探究運(yùn)動(dòng)干預(yù)對2型糖尿病骨代謝的調(diào)控作用,為今后預(yù)防和治療2型糖尿病型骨質(zhì)疏松提供理論基礎(chǔ)和可行性運(yùn)動(dòng)方案。方法：6周齡C57BL/6雄性小鼠,60只經(jīng)高脂飼料飼養(yǎng)并注射STZ,建立2型糖尿病模型小鼠,20只作為正常對照小鼠用普通飼料飼養(yǎng),其他飼養(yǎng)條件相同。將造模成功的2型糖尿病小鼠隨機(jī)分為三組,即2型糖尿病對照組、2型糖尿病游泳組、2型糖尿病下坡跑組。2型糖尿病游泳組和2型糖尿病下坡跑組小鼠分別進(jìn)行8周,每周6天,每天50分鐘的運(yùn)動(dòng)干預(yù),下坡跑的跑臺(tái)坡度為-9°、跑速為0.8km/h,運(yùn)動(dòng)干預(yù)期間2型糖尿病小鼠依然喂高脂飼料,正常對照小鼠喂普通飼料,實(shí)驗(yàn)期間每周一下午六點(diǎn)左右稱量各組小鼠體重。運(yùn)動(dòng)干預(yù)結(jié)束后12～24小時(shí)內(nèi)斷頸椎處死小鼠,用軟尺測量小鼠體長、電子天平稱量小鼠體重與肱骨重量、游標(biāo)卡尺測量小鼠肱骨長度和各個(gè)橫截面直徑,Micro CT檢測右側(cè)股骨遠(yuǎn)端骨密度,RT-PCR檢測左側(cè)股骨p38MAPK信號通路以及骨吸收相關(guān)因子的mRNA相對表達(dá)量,Western-blot檢測腰椎骨p38MAPK和p-p38MAPK蛋白的相對表達(dá)量,對比各組小鼠骨髓造血干細(xì)胞體外培養(yǎng)分化成破骨細(xì)胞的數(shù)量。結(jié)果：(1)8周高脂飼料喂養(yǎng)的小鼠體重明顯高于普通飼料喂養(yǎng)的小鼠體重(P0.01),8周運(yùn)動(dòng)干預(yù)可以顯著減輕2型糖尿病小鼠體重(P0.01)。(2)2型糖尿病小鼠肥胖指數(shù)高于正常小鼠(P0.05),下坡跑運(yùn)動(dòng)十預(yù)能使2型糖尿病小鼠肥胖指數(shù)顯著下降(P0.05),且對2型糖尿病小鼠肥胖指數(shù)的影響效果好于游泳運(yùn)動(dòng)(P0.05)。(3)2型糖尿病小鼠皮質(zhì)骨和松質(zhì)骨的骨密度明顯低于正常小鼠(P0.01),游泳和下坡跑運(yùn)動(dòng)干預(yù)均能夠使2型糖尿病小鼠骨密度適度增加,特別是下坡跑運(yùn)動(dòng)干預(yù)可使2型糖尿病小鼠松質(zhì)骨骨密度顯著提高(P0.05),但運(yùn)動(dòng)干預(yù)只能減弱而不能逆轉(zhuǎn)2型糖尿病小鼠骨密度的下降趨勢。(4)2型糖尿病小鼠骨組織p38MAPK信號通路中除MAP2K3外其他因子MAP3K1、 MAP2K6、p38MAPK以及對破骨細(xì)胞分化起抑制作用的IRF-3和IFN-β mRNA的相對表達(dá)量均明顯低于正常小鼠(P0.05)。游泳和下坡跑運(yùn)動(dòng)干預(yù)均可激活2型糖尿病小鼠骨組織p38MAPK信號通路,使MAP3K1、MAP2K3、MAP2K6、p38MAPK mRNA表達(dá)上調(diào),下坡跑運(yùn)動(dòng)干預(yù)使MAP3K1和p38MAPK mRNA表達(dá)量顯著增加(P0.05)；游泳和下坡跑運(yùn)動(dòng)干預(yù)還同時(shí)上調(diào)2型糖尿病小鼠IRF-3和IFN-β mRNA的表達(dá),使IRF-3和IFN-β相對表達(dá)量顯著增加(P0.05)。(5)2型糖尿病小鼠骨組織p-38MAPK蛋白含量明顯低于正常小鼠(P0.01),同時(shí)2型糖尿病小鼠骨組織具有生物活性的p-p38MAPK蛋白含量也較正常小鼠明顯減少(P0.05)；游泳和下坡跑運(yùn)動(dòng)干預(yù)可顯著增加2型糖尿病小鼠骨組織p38MAPK蛋白含量(P0.05),下坡跑運(yùn)動(dòng)干預(yù)還使2型糖尿病小鼠骨組織p-p38MAPK蛋白含量顯著增加(P0.05)。(6)2型糖尿病小鼠骨組織誘導(dǎo)破骨細(xì)胞分化的TRAF-6 mRNA相對表達(dá)量較正常小鼠明顯增加(P0.05),而游泳和下坡跑運(yùn)動(dòng)干預(yù)均可下調(diào)2型糖尿病小鼠骨組織TRAF-6 mRNA的表達(dá)。2型糖尿病小鼠破骨細(xì)胞特異分泌的骨吸收因子TRAP和Cts K mRNA含量明顯多于正常小鼠(P0.05),游泳和下坡跑運(yùn)動(dòng)干預(yù)可下調(diào)2型糖尿病小鼠骨組織TRAP和Cts K mRNA的表達(dá),特別是下坡跑運(yùn)動(dòng)干預(yù)可顯著降低2型糖尿病小鼠骨組織TRAP mRNA表達(dá)量(P0.05)。(7)各組小鼠骨髓造血干細(xì)胞體外培養(yǎng)誘導(dǎo)分化的破骨細(xì)胞數(shù)量不同,2型糖尿病小鼠破骨數(shù)量較正常小鼠顯著增多(P0.01),游泳和下坡跑運(yùn)動(dòng)干預(yù)使2型糖尿病小鼠破骨數(shù)量顯著減少(P0.01)。結(jié)論：(1)8周高脂喂養(yǎng)的小鼠體重和肥胖指數(shù)均高于普通飼料喂養(yǎng)的小鼠體重和肥胖指數(shù)。(2)2型糖尿病小鼠骨組織內(nèi)p38MAPK信號通路受抑制,p38MAPK蛋白活性下降,p38MAPK對破骨細(xì)胞分化的抑制作用減弱,骨吸收能力增加,骨密度下降。(3)運(yùn)動(dòng)干預(yù)可減輕2型糖尿病小鼠的體重,下坡跑運(yùn)動(dòng)顯著降低2型糖尿病小鼠的肥胖指數(shù)。(4)運(yùn)動(dòng)干預(yù)可激活2型糖尿病小鼠骨組織p38MAPK信號通路,增加p38MAPK對破骨細(xì)胞分化的抑制作用,使破骨細(xì)胞數(shù)量減少,骨吸收能力下降,骨密度增加。
【關(guān)鍵詞】：2型糖尿病 運(yùn)動(dòng)干預(yù) p38MAPK 骨密度 破骨細(xì)胞
【學(xué)位授予單位】：華東師范大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：G804.7
【目錄】：

• 論文摘要6-9
• ABSTRACT9-16
• 第一部分 文獻(xiàn)綜述16-25
• 1 糖尿病對骨代謝的影響17-19
• 1.1 糖尿病患者骨密度的變化特點(diǎn)17-18
• 1.2 引起2型糖尿病骨密度變化的因素18-19
• 2 p38MAPK信號通路19-20
• 2.1 p38MAPK的發(fā)現(xiàn)與分型19
• 2.2 p38MAPK的分子結(jié)構(gòu)特征19-20
• 2.3 p38MAPK的激活和生物學(xué)功能20
• 3 2型糖尿病對p38MAPK信號通路的影響20-21
• 4 運(yùn)動(dòng)對p38MAPK信號通路的調(diào)控21-23
• 4.1 p38MAPK參與運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的骨骼肌重塑21
• 4.2 p38MAPK參與運(yùn)動(dòng)適應(yīng)性心肌肥大21-22
• 4.3 運(yùn)動(dòng)通過p38MAPK通路提高胰島素的敏感性22
• 4.4 運(yùn)動(dòng)通過p38MAPK通路改善糖代謝22-23
• 5 p38MAPK對破骨細(xì)胞分化及骨吸收功能的調(diào)控23-25
• 第二部分 實(shí)驗(yàn)研究25-64
• 1 實(shí)驗(yàn)?zāi)康?/span>25
• 2 實(shí)驗(yàn)材料和方法25-43
• 2.1 實(shí)驗(yàn)對象25
• 2.2 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物飼養(yǎng)和分組25-26
• 2.3 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物方案26-28
• 2.4 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物取材28-29
• 2.5 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物指標(biāo)測試及方法29-43
• 2.6 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析43
• 3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果43-53
• 3.1 各組小鼠體重的比較43-44
• 3.2 各組小鼠體重、體長和肥胖指數(shù)的比較44-46
• 3.3 各組小鼠肱骨重量、長度和橫截面直徑的比較46-49
• 3.4 各組小鼠骨密度的比較49
• 3.5 各組小鼠骨組織中相關(guān)因子mRNA相對表達(dá)量的比較49-52
• 3.6 各組小鼠骨組織中p38MAPK和p-p38MAPK蛋白相對表達(dá)量的比較52
• 3.7 各組小鼠破骨細(xì)胞數(shù)量的比較52-53
• 4 分析與討論53-63
• 4.1 運(yùn)動(dòng)干預(yù)對2型糖尿病小鼠體重的影響53-54
• 4.2 運(yùn)動(dòng)干預(yù)對2型糖尿病小鼠肥胖指數(shù)的影響54-55
• 4.3 運(yùn)動(dòng)干預(yù)對2型糖尿病小鼠肱骨形態(tài)的影響55-57
• 4.4 運(yùn)動(dòng)干預(yù)對2型糖尿病小鼠骨密度的影響57-58
• 4.5 運(yùn)動(dòng)干預(yù)對2型糖尿病小鼠p38MAPK通路和骨吸收相關(guān)因子mRNA表達(dá)量的影響58-60
• 4.6 運(yùn)動(dòng)干預(yù)對2型糖尿病小鼠骨組織p38MAPK和p-p38MAPK蛋白表達(dá)量的影響60-61
• 4.7 運(yùn)動(dòng)干預(yù)對2型糖尿病小鼠破骨細(xì)胞數(shù)量的影響61-63
• 5 結(jié)論63-64
• 參考文獻(xiàn)64-73
• 附錄73-78
• 后記78

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本文編號：925469