目的:伴隨增齡,骨骼肌質(zhì)量和力量進(jìn)行性降低,影響機(jī)體運(yùn)動(dòng)能力和生活質(zhì)量,同時(shí)增加神經(jīng)退行性疾病、糖尿病、腫瘤等發(fā)病幾率。研究表明,增齡相關(guān)骨骼肌萎縮與線粒體功能紊亂密切相關(guān)。線粒體質(zhì)量控制體系（mitochondrial quality control）是維持線粒體穩(wěn)態(tài)的重要機(jī)制,主要包括線粒體非折疊蛋白反應(yīng)（mitochondrial unfolded protein response,UPRmt）,線粒體自噬（mitophagy）和線粒體生物合成（mitochondrial biogenesis）等。其中UPRmt是感知線粒體應(yīng)激,并激活一系列細(xì)胞核編碼基因的轉(zhuǎn)錄進(jìn)程,從而改善線粒體蛋白穩(wěn)態(tài),修復(fù)損傷線粒體。運(yùn)動(dòng)可有效改善增齡相關(guān)骨骼肌萎縮,其機(jī)制與引起線粒體適量應(yīng)激相關(guān)。我們推測(cè),運(yùn)動(dòng)可能通過(guò)UPRmt途徑改善增齡相關(guān)骨骼肌線粒體退行性改變。目前UPRmt與衰老的研究主要集中在線蟲(chóng)、果蠅等模式動(dòng)物中,其在哺乳動(dòng)物增齡進(jìn)程中的生物角色尚不清楚。本研究建立增齡及運(yùn)動(dòng)干預(yù)小鼠模型,觀察小鼠增齡進(jìn)程及運(yùn)動(dòng)干預(yù)中骨骼肌線粒體力能學(xué)和UPRmt的變化規(guī)律,同時(shí)觀察UPRmt與線粒體自噬和線粒... 

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【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【部分圖文】：

線粒體質(zhì)量控制體系[40]

-15-雖然誘導(dǎo)UPRmt因素很多，但最終都是通過(guò)造成了線粒體內(nèi)蛋白質(zhì)失衡，引起一系列的線粒體到核的調(diào)控反應(yīng)。2.3.4秀麗隱桿線蟲(chóng)UPRmt的調(diào)節(jié)通路近年來(lái)，線蟲(chóng)中異常蛋白質(zhì)累積激活的UPRmt通路和機(jī)制已逐漸清晰，并且在這些大量研究中，揭示了UPRmt對(duì)線粒體功能修復(fù)及健康衰老等研究的重要性。圖2秀麗隱桿線蟲(chóng)中線粒體未折疊蛋白(UPRmt)信號(hào)通路[42]注：正常情況時(shí)ATFS-1(activatingtranscriptionfactorassociatedwithstress-1)通過(guò)MTS(mitochondrialtargetingsequence)轉(zhuǎn)運(yùn)至線粒體內(nèi)被蛋白酶降解。當(dāng)線粒體中出現(xiàn)異常蛋白積累時(shí)，線粒體蛋白的輸入受到抑制，ATFS-1在線粒體外積聚，隨后ATFS-1被運(yùn)送至細(xì)胞核與核DNA結(jié)合，誘導(dǎo)UPRmt相關(guān)基因群的轉(zhuǎn)錄。在線蟲(chóng)中，UPRmt信號(hào)來(lái)源于線粒體基質(zhì)，當(dāng)未折疊、未組裝或者錯(cuò)誤折疊的蛋白累積超過(guò)線粒體本身蛋白折疊負(fù)荷時(shí)，UPRmt信號(hào)就會(huì)在線粒體基質(zhì)中形成。在線蟲(chóng)中，由具有亮氨酸拉鏈bZIP結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)錄因子ATFS-1主導(dǎo)著UPRmt的激活狀態(tài)[50]。ATFS-1的N端具有重要的線粒體導(dǎo)向的MTS序列和C端的細(xì)胞核移動(dòng)信號(hào)序列NLS(nuclearlocalizationsignal)。在無(wú)應(yīng)激時(shí)，ATFS-1會(huì)被轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)線粒體，隨后ATFS-1的MTS序列立即被切斷并主要由Lon蛋白酶降解。但當(dāng)線粒體受到應(yīng)激時(shí)，ClpP會(huì)將線粒體內(nèi)錯(cuò)誤折疊蛋白剪切成一個(gè)個(gè)短肽，然后經(jīng)線粒體膜上的ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白HAF(hematopoietic-associatedfactor)排放至細(xì)胞質(zhì)[51]，從而抑制了TOM的輸入效率，導(dǎo)致ATFS-1在線粒體外積聚。ATFS-1通過(guò)NLS序列轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核并與核DNA結(jié)合，誘導(dǎo)UPRmt相關(guān)基因群的轉(zhuǎn)錄。所以，ATFS-1活性調(diào)控可能取決于線粒體的輸運(yùn)效率[50]。ATFS-1的這種雙靶向序列的排列方式使其得以成為線粒體到細(xì)胞核的應(yīng)激信號(hào)傳感器，并

-16-且可以直接通過(guò)線粒體蛋白輸入效率來(lái)反映線蟲(chóng)線粒體功能的水平。2.3.5哺乳動(dòng)物細(xì)胞UPRmt的調(diào)節(jié)通路目前對(duì)哺乳動(dòng)物UPRmt通路的認(rèn)識(shí)還在不斷的探索中。研究揭示，哺乳動(dòng)物細(xì)胞線粒體功能的復(fù)雜性和多樣性決定了UPRmt的多樣性，目前存在三條UPRmt激活通路和相對(duì)應(yīng)的調(diào)控因子。2.3.5.1線粒體基質(zhì)內(nèi)的UPRmt通路在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，為了應(yīng)對(duì)線粒體蛋白毒性應(yīng)激，細(xì)胞誘導(dǎo)由核編碼線粒體分子伴侶和蛋白酶表達(dá)增多，其蛋白表達(dá)增加的程度與線粒體應(yīng)激水平相關(guān)。圖3哺乳動(dòng)物線粒體基質(zhì)中線粒體未折疊蛋白(UPRmt)信號(hào)通路[42]注：線粒體基質(zhì)內(nèi)未折疊或錯(cuò)誤折疊蛋白累積超過(guò)分子伴侶折疊負(fù)擔(dān)時(shí)，JNK2和PKR有助于激活轉(zhuǎn)錄因子c-Jun，該轉(zhuǎn)錄因子與AP-1結(jié)合，激活轉(zhuǎn)錄因子CHOP(C/EBPhomologousprotein)和C/EBPβ(CCAAT-enhancerbindingprotein)。CHOP和C/EBPβ的二聚體與UPRmt基因啟動(dòng)子上的CHOP元件結(jié)合，激活編碼線粒體蛋白質(zhì)質(zhì)量控制蛋白HSP60和ClpP表達(dá)。通過(guò)研究分析確定了這些UPRmt應(yīng)答基因的啟動(dòng)子中保守的調(diào)節(jié)元件。CHOP在線粒體受到蛋白毒性應(yīng)激時(shí)和C/EBPβ的異二聚體結(jié)合在UPRmt基因啟動(dòng)子的CHOP元件上，導(dǎo)致UPRmt應(yīng)答基因的誘導(dǎo)。CHOP是在線粒體蛋白毒性應(yīng)激期間誘導(dǎo)的，然而，它也在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)未折疊蛋白反應(yīng)（UPRER）期間被激活，并且在極端ER應(yīng)激條件下介導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用[52]，因此其在UPRmt調(diào)節(jié)中的特異性受到質(zhì)疑。有趣的是，CHOP和C/EBPβ的啟動(dòng)子中都含有一個(gè)AP-1結(jié)合位點(diǎn)。AP-1對(duì)于UPRmt所必需的，但對(duì)UPRER基因的誘導(dǎo)并不是必需的[53]。轉(zhuǎn)錄因子C-Jun與AP-1位點(diǎn)結(jié)合[54]，表明UPRmt是受JNK通路的調(diào)控。而轉(zhuǎn)錄因子C-Jun與AP-1位點(diǎn)的結(jié)合也受激活的蛋白激酶(PKR)調(diào)節(jié)。PKR也稱為真核翻譯起始因子2-α激酶2(EIF2AK2)，它介導(dǎo)了eI

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
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本文編號(hào)：3341983