【摘要】：目的:血管平滑肌L型鈣通道(LTCC)是血管張力和血壓調(diào)節(jié)的重要機(jī)制,而A激酶錨定蛋白AKAP150可將多種酶聚集于特定細(xì)胞區(qū)域,提高信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)效率,在高血壓血管離子通道重構(gòu)中發(fā)揮著重要作用。有氧運(yùn)動(dòng)是原發(fā)性高血壓的有效防治手段,但其作用機(jī)理遠(yuǎn)未明了。本研究以AKAP150為切入點(diǎn),觀察LTCC在有氧運(yùn)動(dòng)改善原發(fā)性高血壓腦動(dòng)脈功能中的作用,并探討AKAP150/蛋白激酶Cα(PKCα)途徑在運(yùn)動(dòng)調(diào)控高血壓腦動(dòng)脈平滑肌LTCC功能中的機(jī)制。方法:12周齡雄性正常血壓(Wistar-Kyoto,WKY)及自發(fā)性高血壓大鼠(Spontaneously hypertensive rat,SHR),隨機(jī)分為正常血壓安靜組(WKY-SED),正常血壓運(yùn)動(dòng)組(WKY-EX),高血壓安靜組(SHR-SED)和高血壓運(yùn)動(dòng)組(SHR-EX);運(yùn)動(dòng)組進(jìn)行中等強(qiáng)度跑臺(tái)訓(xùn)練。12周后,采用股靜動(dòng)脈插管手術(shù)、離體微血管張力測(cè)定、膜片鉗、TIRF鈣成像、免疫熒光和免疫蛋白印跡技術(shù),觀察大鼠心血管反應(yīng),腦動(dòng)脈張力,LTCC全細(xì)胞、單通道電流和鈣星活動(dòng),以及AKAP150/PKCα信號(hào)途徑變化。離體實(shí)驗(yàn),腦動(dòng)脈轉(zhuǎn)染AKAP150 shRNA,血管緊張素II(Ang II)培養(yǎng)后,檢測(cè)AKAP150、LTCCα_(1c)亞基表達(dá)以及腦動(dòng)脈收縮特性。結(jié)果:(1)有氧運(yùn)動(dòng)可顯著降低SHR-EX組大鼠體重、收縮壓、舒張壓、平均動(dòng)脈壓(P0.05)。(2)有氧運(yùn)動(dòng)后,SHR-EX組對(duì)Ang II、Bay K8644誘發(fā)的收縮壓升高幅度,對(duì)nifedipine誘發(fā)的收縮壓降低幅度均分別顯著低于SHR-SED組(P0.05)。(3)有氧運(yùn)動(dòng)顯著減弱LTCC通道在高血壓腦動(dòng)脈張力調(diào)節(jié)中的貢獻(xiàn)(P0.05);抑制SHR腦動(dòng)脈平滑肌LTCC全細(xì)胞電流密度的上調(diào)(P0.05)。(4)與SHR-SED相比,SHR-EX腦動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞LTCC單通道開(kāi)放概率nP_o和持續(xù)性鈣星活動(dòng)nP_s均顯著降低(P0.05)。(5)有氧運(yùn)動(dòng)顯著抑制高血壓引起的PKCα活性增強(qiáng),表現(xiàn)為降低PKCα在高血壓腦動(dòng)脈收縮,血管平滑肌LTCC單通道、全細(xì)胞電流中的作用(P0.05)。(6)腦動(dòng)脈血管平滑肌AKAP150蛋白表達(dá)在SHR-SED組顯著上調(diào)(P0.05),SHR-EX組表達(dá)下調(diào)(P0.05)。(7)與SHR-SED相比,SHR-EX組腦動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞AKAP150膜上聚集和PKCα膜轉(zhuǎn)運(yùn)均顯著下降(P0.05)。(8)與SHR-SED相比,SHR-EX組腦動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞AKAP150與PKCα,PKCα與LTCCα_(1c)亞基共定位比率均顯著降低(P0.05)。(9)有氧運(yùn)動(dòng)顯著降低SHR-EX組血漿血管緊張素原(AGT)和Ang II水平(P0.05);顯著抑制Ang II在高血壓腦動(dòng)脈血管平滑肌LTCC單通道電流中的作用(P0.05)。(10)24 h Ang II培養(yǎng)大鼠離體腦動(dòng)脈,AKAP150表達(dá)顯著上調(diào)(P0.05);LTCC及PKCα在腦動(dòng)脈張力調(diào)節(jié)中的作用均顯著升高(P0.05)。(11)降低AKAP150表達(dá)可減弱LTCC通道和PKCα在腦動(dòng)脈張力調(diào)節(jié)中的貢獻(xiàn)(P0.05);降低AKAP150表達(dá)后再給予Ang II培養(yǎng),LTCC和PKCα在腦動(dòng)脈張力中的貢獻(xiàn)無(wú)顯著改變(P0.05)。結(jié)論:(1)有氧運(yùn)動(dòng)可有效降低自發(fā)性高血壓大鼠血壓,抑制高血壓引起的腦動(dòng)脈平滑肌LTCC通道功能上調(diào),改善腦血管舒縮功能。(2)有氧運(yùn)動(dòng)可顯著降低高血壓腦動(dòng)脈平滑肌AKAP150表達(dá),抑制PKCα膜轉(zhuǎn)運(yùn),減弱高血壓引起的LTCC單通道開(kāi)放概率和持續(xù)性鈣星活動(dòng)的上調(diào),緩解SHR腦動(dòng)脈張力的升高。(3)降低AKAP150表達(dá),可減少Ang II刺激下LTCC和PKCα在腦動(dòng)脈張力作用中的激活,緩解Ang II所致腦血管張力升高。
【學(xué)位授予單位】：北京體育大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：G804.2
【圖文】：

圖 1 血壓的決定因素[4]P）由心輸出量（CO）和循環(huán)系統(tǒng)血管阻力（SVR）決定，BP =變能夠增加或減少血容量，導(dǎo)致心輸出量的增加或減少，從而改的改變能夠增大或減小外周血管阻力，從而引起血壓的升高或降近年來(lái)諸多研究卻也表明，血管反應(yīng)性改變、血管平滑力在控制血壓上起到重要作用[4,20]。大多數(shù)相關(guān)研究均通，引起血管張力調(diào)節(jié)異常和/或血管紊亂；在這些轉(zhuǎn)基因激活鉀（large-conductance Ca2+-activated K+channel，B除[21]，雌激素受體β敲除[22]，血管平滑肌ATP敏感性鉀（Ahannel，KATP）通道敲除[23]，內(nèi)皮一氧化氮合酶（endotheliaNOS）敲除[24]，G蛋白偶聯(lián)受體GTP酶RGS2敲除[25]，環(huán)PKGI敲除[25]，PKGIα亮氨酸鏈突變[26]和肌球蛋白輕鏈[27]；所有這些轉(zhuǎn)基因的小鼠模型，都出現(xiàn)血管功能紊亂血管功能紊亂引起高血壓。但在這些轉(zhuǎn)基因模型中，腎

CaM復(fù)合物，激活肌球蛋白輕鏈激酶（myosinlight chain kinase，MLCK），引起MLC磷酸化，肌動(dòng)蛋白 肌凝蛋白相互作用，VSM收縮，如圖2。興奮過(guò)后，VSM的舒張依賴于[Ca2+]i下降，SR上鈣泵對(duì)Ca2+的重?cái)z取以及細(xì)胞膜上鈣泵和Na+ Ca2+交換器加速胞內(nèi)Ca2+排出是[Ca2+]i降低的原因。[Ca2+]i降低，Ca2+與CaM解離，磷酸化的MLC在MLC磷酸酶作用下去磷酸化[29-31]。去磷酸化的肌球蛋白頭和細(xì)肌絲分離，細(xì)胞舒張。MLCK途徑從Ca2+→CaM → MLCK → MLC，其調(diào)節(jié)過(guò)程的中心環(huán)節(jié)為MLCK，而Ca2+是觸發(fā)VSM收縮的關(guān)鍵。然而

調(diào)節(jié)VSM[Ca2+]

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本文編號(hào)：2783348