【摘要】： 我國的國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心成立于1998年,主要依靠自發(fā)呈報系統(tǒng)(spontaneous reporting system, SRS)收集藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction, ADR)。SRS是目前世界上最主要的ADR監(jiān)測手段,也是ADR信號的最主要來源。所謂的ADR信號指的是藥品與不良事件間可能存在因果關(guān)系的報告信息,這種關(guān)系是未知的或者以前的文獻資料不能充分證實的。我國目前針對SRS數(shù)據(jù)庫的信號檢測工作基本上依靠專家人工完成,隨著報表數(shù)量的日益增加,對于ADR數(shù)據(jù)的手工統(tǒng)計分析工作及專家評價的局限性開始顯現(xiàn),如主觀偏差、耗時長、效率低下、時間滯后等。如果能夠利用計算機技術(shù)結(jié)合藥物流行病學(xué)及統(tǒng)計學(xué)方法對數(shù)據(jù)庫中的巨大信息量進行高效率的信息分析與ADR數(shù)據(jù)挖掘工作,信號檢出速度無疑可以比人工操作大大提高,從而更早使政府做出預(yù)警反應(yīng)。因此建立一套可直接用于我國SRS數(shù)據(jù)庫的ADR信號自動檢測及預(yù)警系統(tǒng)顯得迫在眉睫。 本研究首先標準化整理廣東省藥品不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫,統(tǒng)一藥品通用名稱和藥品不良反應(yīng)名稱這兩類指標。在規(guī)整后的數(shù)據(jù)庫和模擬數(shù)據(jù)庫的基礎(chǔ)上比較各信號檢測方法。并將貝葉斯神經(jīng)網(wǎng)路模型應(yīng)用到廣東省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)庫中,建成相應(yīng)的信號檢測及預(yù)警模塊。具體工作與研究結(jié)果如下: 1信息標準化 為促進廣東省藥品不良反應(yīng)自發(fā)呈報系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫的信息標準化建設(shè),對2002年1月1日至2007年6月30日收集的41619條數(shù)據(jù)進行規(guī)范化整理。結(jié)合第15版新編藥物學(xué)與MCDEX藥物臨床信息參考(2006)對數(shù)據(jù)庫中的6萬多條的藥品通用名稱進行規(guī)范化整理。結(jié)合WHO的不良反應(yīng)術(shù)語集和ICD-10國際疾病系統(tǒng)分類規(guī)整41619條ADR記錄。最終建立了5407個藥品通用名稱規(guī)則名,形成4031個藥品通用名稱標準名。建立了8715個不良事件名稱規(guī)則名,形成2332個不良事件名稱標準名。建立的規(guī)則庫能自動完成新入庫病例的80%的規(guī)范化工作。數(shù)據(jù)標準化將不規(guī)范的習(xí)慣用語轉(zhuǎn)化成標準化信息,為數(shù)據(jù)利用如信號檢測和數(shù)據(jù)挖掘提供了基礎(chǔ)。 2信號檢測及預(yù)警系統(tǒng)建設(shè) 建立具有數(shù)據(jù)準備、信號檢測、報告輸出三個模塊的基于網(wǎng)絡(luò)的信號檢測及預(yù)警系統(tǒng)。將貝葉斯神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型信號檢測方法集成到系統(tǒng)中,并采用它對廣東省數(shù)據(jù)庫中2002年1月1日～2007年6月30日收集的41619份報告進行信號檢測,檢測能力得到驗證。發(fā)生例數(shù)大于3例的藥品-不良事件、藥品-不良事件類、藥類-不良事件、藥類-不良事件類四種情況的組合數(shù)為9046種,組合中最主要的是某個藥品與某個不良事件的組合,共有3662條,占總數(shù)的40.48%。四類組合共檢測出2496個信號,強信號的組合56條,占總數(shù)的0.62%�！邦^孢拉定導(dǎo)致血尿”、“卡托普利導(dǎo)致咳嗽”等已知信號均能較早從測試數(shù)據(jù)庫中檢測出來。在2007年第二季度的自動預(yù)警清單中著重提出了291個需要特別關(guān)注的信號。信號檢測系統(tǒng)能用來挖掘廣東省ADR數(shù)據(jù)庫中的信號,輔助專家評價大型自發(fā)呈報數(shù)據(jù)庫。 3信號檢測方法比較 3.1基于廣東省數(shù)據(jù)庫的信號檢測方法比較 基于廣東省ADR數(shù)據(jù)庫,以BCPNN法為參考標準,選用靈敏度、特異度、相關(guān)系數(shù)等指標分析了各信號檢測方法間的關(guān)系。1)PRR、ROR、Yule’s Q、Poisson概率法四種檢測方法結(jié)果基本一致,尤其是當(dāng)A≥3時(A為所需要檢測組合的報告數(shù)),其靈敏度和特異度都隨著A值的增加而增加。2)MHRA法的靈敏度和Chi-square法的特異度隨著A值的增加而降低。從藥品-不良事件、藥品-不良事件類、藥類-不良事件到藥類-不良事件類信號檢測上述兩項趨勢越來越明顯。3)SPRT法在A值較小時靈敏度較低,RR法在A值較小時特異度較低。4)檢測指標值的相關(guān)系數(shù)分析結(jié)果表明ROR、PRR、BCPNN、RR和Yule’s Q五種方法間相關(guān)系數(shù)均接近1,相關(guān)密切。Chi-square法與其它方法相關(guān)系數(shù)較低,尤其是對于藥類-不良事件類組合的信號檢測。 3.2基于模擬數(shù)據(jù)庫的信號檢測方法比較 參考國內(nèi)外自發(fā)呈報系統(tǒng)相關(guān)資料,建立自發(fā)呈報系統(tǒng)模型,模型中考慮影響上報報告數(shù)的幾個因素如藥物上市時間、藥物暴露人群大小(用藥人數(shù))、不良事件的背景發(fā)生率、不良事件的嚴重程度以及報告概率(或漏報系數(shù))。在構(gòu)建的模型上示例考慮60種藥物和40種不良事件,采用SAS軟件模擬產(chǎn)生數(shù)據(jù)集進行各方法的信號檢測效果比較。結(jié)果顯示SPRT和MHRA法靈敏度低,RR和Chi-square法特異度低,其他方法具有可比性。 4其他相關(guān)研究 4.1廣東省ADR報告特征分析 采用統(tǒng)計學(xué)方法對廣東省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)庫中各變量如性別、年齡、民族、不良反應(yīng)狀態(tài)、不良反應(yīng)轉(zhuǎn)歸、與藥物關(guān)系、劑型、用法等進行統(tǒng)計分析。結(jié)果顯示41619份報告涉及男性20962人,女性20657人,男女比例基本一致。報告的年齡段主要為19-29歲和30-39歲兩個年齡段。不良反應(yīng)的上報人員主要由醫(yī)生、護士、藥師組成。一般、新的一般、嚴重的、新的嚴重報表分別為36283、3818、1230、288份,占總報告的87.18%、9.17%、2.96%和0.69%。靜脈注射用藥發(fā)生的ADR頻次高,達到1.47人次,高于平均水平1.36人次。整個數(shù)據(jù)庫中ADR報告數(shù)排名前十的藥物有一半是頭孢菌素類藥物,尤其是頭孢曲松鈉,排名第一,數(shù)據(jù)庫中有2835頻次涉及到它。在所有報告中報告最多的不良反應(yīng)主要有皮疹、過敏樣反應(yīng)、寒戰(zhàn)等。 4.2頭孢菌素類的ADR分析 為客觀評價頭孢菌素類抗生素所致不良反應(yīng)及其相關(guān)因素,對廣東省收到的頭孢菌素類抗生素所致8804例不良反應(yīng)報告進行分折。不良反應(yīng)涉及頭孢菌素類藥品41種,排前3位的是頭孢曲松鈉、頭孢他啶和頭孢呋辛鈉,分別涉及2554 (29.01%)、1157 (13.14%)和912份(10.36%)報告,其他4181份(47.49%)ADR報告是由其他38種頭孢菌素類藥物引起的。經(jīng)信號檢測頭孢菌素類的藥品不良反應(yīng)涉及四大類系統(tǒng)損害,比例最高的為皮膚及其附件損害。 4.3藥品交互作用與不良反應(yīng)綜合征 利用廣東省ADR監(jiān)測數(shù)據(jù)庫,選用利福平與異煙肼的交互作用、頭孢拉定導(dǎo)致惡心-嘔吐綜合征的實例,采用logistic回歸模型分析其信號存在與否。以實例介紹方式探討藥品交互作用和不良反應(yīng)綜合征的信號檢測,為ADR監(jiān)測人員提供參考。 4.4信號檢驗 計算機系統(tǒng)檢測出來的信號為一次信號,二次信號就是利用專家或人為的、主觀的再重新判斷得出的信號。由于魚腥草事件引發(fā)了全國對中藥注射液的安全性的關(guān)注,廣東省ADR監(jiān)測中心結(jié)合參麥、復(fù)方丹參、清開靈注射液信號檢測結(jié)果,開展了相應(yīng)的信號檢驗工作。 本課題在方法層面上①進行了各信號檢測方法基于廣東省實際數(shù)據(jù)庫和模擬數(shù)據(jù)庫的比較,描述了各信號檢測方法間的聯(lián)系與區(qū)別。②完善了信號檢測理論,并將logistic回歸等統(tǒng)計方法用于藥物安全性評價。 應(yīng)用層面上①建立了基于網(wǎng)絡(luò)的廣東省ADR信號檢測及預(yù)警系統(tǒng),包含數(shù)據(jù)準備、信號檢測和報告輸出三個模塊,實現(xiàn)了自動檢測及預(yù)警和手工檢索兩套程序,具備藥品/藥類-不良事件/不良事件類四類信號的挖掘功能。②進行了廣東省ADR報告特征和頭孢菌素類ADR情況分析。 本研究的創(chuàng)新點在于①建立了基于廣東省ADR數(shù)據(jù)庫、基于網(wǎng)絡(luò)的ADR信號檢測及預(yù)警系統(tǒng),系統(tǒng)中嵌入了國際上通用的信號檢測方法;建立了藥品和ADR規(guī)則名及標準名的標準化數(shù)據(jù)庫;基于廣東省數(shù)據(jù)庫比較各信號檢測方法,探討了各信號檢測方法對于不同國家數(shù)據(jù)庫的檢測差別;制定了基于中國國情的信號檢測方法及預(yù)警標準。②考慮了A值(A為所需要檢測的組合在數(shù)據(jù)庫中的報告數(shù))的頻數(shù)分布來比較各信號檢測方法,使其比較結(jié)果更趨于客觀,研究發(fā)現(xiàn)不是所有方法的信號檢測能力隨著A值增加而增強。③考慮了藥品/藥類—不良事件/不良事件類四種組合情況的信號挖掘,全面評價藥物與不良事件的關(guān)聯(lián)性。④聯(lián)合應(yīng)用一般統(tǒng)計學(xué)描述及推斷方法和ADR信號檢測方法,對廣東省ADR報告特征和頭孢菌素類ADR等相關(guān)問題進行研究。 綜上所述,藥品不良反應(yīng)信號檢測及預(yù)警系統(tǒng)是一種能篩選大量數(shù)據(jù)的、系統(tǒng)的、自動化的、操作性較強的方法,其作用在于充分挖掘和利用各類藥物安全性數(shù)據(jù)庫,比傳統(tǒng)藥物警戒方法更快捷、更精確地鑒別潛在的安全問題。本課題建立了從數(shù)據(jù)準備、信號檢測到信號檢驗的操作流程,以期為今后建立、開發(fā)和利用國內(nèi)ADR自發(fā)呈報數(shù)據(jù)庫資源提供參考。
【學(xué)位授予單位】：第四軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2008
【分類號】：F203;F407.72;F224
【圖文】：

2信號檢測模塊界面（藥類-不良事件）

3中強信號預(yù)警界面（藥品-不良事件）

4信號自動預(yù)警界面（200702季度，藥品-不良事件）

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