慢性心力衰竭（chronic heart failure,CHF）是心血管疾病中高致死性疾病。高血壓、心肌缺血（MI）、心律失常、藥物（異丙腎上腺素,ISO）和其他常見的心血管疾病由于長期壓力超負(fù)荷（PO）、心肌損傷和心肌收縮力的減弱等不同誘因,超出心臟的代償能力,最終可導(dǎo)致心功能減弱,發(fā)展為慢性心力衰竭。目前,臨床常用的CHF防治藥物存在藥物毒性大、治療窗口窄、長期服用增加死亡率等嚴(yán)重不良反應(yīng)。因此,尋求能夠防治慢性心力衰竭的新結(jié)構(gòu)、新靶點(diǎn)藥物以及新的治療途徑具有重要的意義。內(nèi)皮細(xì)胞分布于血管壁的表面,是整個(gè)心血管系統(tǒng)的重要功能單元。它不僅是血管的第一道屏障,而且本身也能釋放生物活性物質(zhì),參與物質(zhì)的交換,調(diào)節(jié)血管的緊張度和血管的生成。內(nèi)皮細(xì)胞的完整性與心血管疾病關(guān)系密切,內(nèi)皮功能紊亂可促進(jìn)心血管疾病的發(fā)生;心血管疾病的發(fā)生發(fā)展可導(dǎo)致內(nèi)皮功能的紊亂,加速疾病的發(fā)展,兩者相輔相成。內(nèi)皮功能紊亂主要表現(xiàn)為內(nèi)皮細(xì)胞釋放血管舒縮因子的失衡,如NO和內(nèi)皮素。內(nèi)皮功能紊亂在CHF病理過程起著關(guān)鍵的作用。文獻(xiàn)報(bào)道,CHF病人伴有NO和內(nèi)皮素失衡,NO是心血管重塑的重要調(diào)節(jié)劑,ET-1是心肌肥大和CH... 

【文章來源】：中國人民解放軍軍事科學(xué)院北京市

【文章頁數(shù)】：100 頁

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【文章目錄】：
縮略詞表
中文摘要
英文摘要
前言
材料與方法
    1 材料
        1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物
        1.2 試劑與儀器
    2 方法
        2.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物分組
        2.2 大鼠血流動(dòng)力學(xué)檢測
        2.3 心肌肥厚指數(shù)的測定
        2.4 心肌病理學(xué)觀察
        2.5 NT-proBNP、NO與ET-1 的測定
        2.6 iNOS、eNOS和ET-1 mRNA的RT-PCR檢測
        2.7 iTRAQ樣品準(zhǔn)備、酶解和iTRAQ標(biāo)記
        2.8 SCX分離
        2.9 基于Triple TOF 5600 的LC-ESI-MS/MS分析
        2.10 信息處理流程和分析
        2.11 候選蛋白的ELISA驗(yàn)證
        2.12 細(xì)胞的培養(yǎng)和NO的測定
        2.13 Western blot（WB）測定細(xì)胞VASP的表達(dá)
        2.14 RT-PCR檢測心肌組織microRNA表達(dá)
        2.15 miR13p的生物信息學(xué)預(yù)測
        2.16 qRT-PCR檢測Nat對(duì)RPCMEC miR13p和ET-1 的影響
        2.17 miR13p靶點(diǎn)的驗(yàn)證
        2.18 慢病毒載體的構(gòu)建和包裝
        2.19 miR13p對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞ET-1 的影響
        2.20 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法
實(shí)驗(yàn)結(jié)果
    第一部分 靶向SUR2B/Kir6.1 通道新型KCOs納他卡林對(duì)CHF的防治作用
        1. 納他卡林對(duì)體重、血壓和心率的影響
        2. 納他卡林對(duì)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的影響
        3. 納他卡林對(duì)心臟重塑的影響
        4. 納他卡林對(duì)大鼠心力衰竭標(biāo)志物的影響
        5. 納他卡林對(duì)心力衰竭時(shí)的內(nèi)皮功能的改善
        結(jié)語
    第二部分 基于iTRAQ技術(shù)分析靶向SUR2B/Kir6.1 通道納他卡林防治CHF的分子機(jī)制
        1. 蛋白質(zhì)表達(dá)譜概述
        2. 鑒定的差異蛋白
        3. 差異蛋白的GO功能富集分析
        4. 差異蛋白的Pathway分析
        5. 蛋白與蛋白之間相互作用
        6. 關(guān)鍵蛋白的驗(yàn)證
        7. eNOS/VASP途徑的證實(shí)
        結(jié)語
    第三部分 miR13p在納他卡林防治CHF中的作用及其分子途經(jīng)
        1. Nat對(duì)心肌組織特異性miRNAs表達(dá)的影響
        2. miR13p靶點(diǎn)的預(yù)測和生物信息學(xué)分析
        3. Nat和Ipt對(duì)RPCMEC miR13p和ET-1 mRNA表達(dá)的影響
        4. miR13p與靶基因ET-1 mRNA結(jié)合的驗(yàn)證
        5. 慢病毒載體的構(gòu)建和包裝
        6. 穩(wěn)轉(zhuǎn)慢病毒載體RPCMEC的建立
        7. 感染RPCMEC miR13p表達(dá)
        8. miR13p與ET-1 相互作用驗(yàn)證
        結(jié)語
討論
    1. 靶向SUR2B/Kir6.1 開放劑抗CHF的藥理學(xué)證據(jù)
        1.1 Nat和Ipt改善CHF具有相同的藥理學(xué)效果
        1.2 KCB Gli拮抗SUR2B/Kir6.1 開放劑Nat的作用
        1.3 激活SUR2B/Kir6.1 通道的KCOs與ACEI Lis作用機(jī)制不同
    2. 基于iTRAQ技術(shù)揭示Nat抗CHF的分子機(jī)制
    3. microRNA13 抑制ET-1 在Nat改善CHF中的作用
全文結(jié)論
參考文獻(xiàn)
個(gè)人簡歷
致謝


【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]ATP敏感鉀通道調(diào)節(jié)血管張力的分子機(jī)制（英文）[J]. 施巍巍,楊洋,石云,姜淳.  生理學(xué)報(bào). 2012(01)
[2]埃他卡林對(duì)大鼠尾動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞[Ca2+]i,PKA和PKC活性的影響[J]. 高敏,王玉,汪海.  藥學(xué)學(xué)報(bào). 2005(10)



本文編號(hào)：3135110