【摘要】：本文研究?jī)?nèi)容分為以下兩部分： 第一部分： 蛋白酶體是細(xì)胞中普遍存在的蛋白質(zhì)復(fù)合物,它可以降解泛素標(biāo)記的蛋白,調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)蛋白水平,泛素介導(dǎo)的蛋白質(zhì)降解途徑的異常與許多疾病特別是腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。FDA批準(zhǔn)了兩個(gè)蛋白酶體抑制劑硼替佐米(Botrezomib)和卡非佐米(Carfilzomib)作為治療多發(fā)性骨髓瘤的臨床藥物,但藥物帶來的副作用以及疾病的復(fù)發(fā)仍然是沒有攻克的難題。本課題通過與化學(xué)家合作,對(duì)Carfilzomib改造化合物進(jìn)行分子、離體和急性動(dòng)物水平的蛋白酶體活性檢測(cè),以及細(xì)胞水平抗多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞生長(zhǎng)功能評(píng)價(jià),發(fā)現(xiàn)了2個(gè)與陽性化合物Carlfizomib活性至少相當(dāng)?shù)暮蜻x化合物。這為突破Carfilzomib專利,開發(fā)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的抗多發(fā)性骨髓瘤創(chuàng)新藥物奠定堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。 近年來人工合成的糖脂已被廣泛用于抗腫瘤、抗菌、免疫調(diào)節(jié)等許多疾病的研究。其中,糖脂類化合物抗腫瘤的活性及機(jī)制研究仍然是生物學(xué)家和化學(xué)家關(guān)注的焦點(diǎn)。基于第一部分工作對(duì)抗多發(fā)性骨髓瘤藥物的研究,本部分的研究工作主要圍繞糖脂抗腫瘤,并且發(fā)現(xiàn)不同結(jié)構(gòu)糖脂混合后對(duì)抗腫瘤的協(xié)同效應(yīng),從而歸納了糖脂抗腫瘤活性與結(jié)構(gòu)之間的關(guān)系。 第二部分： 生物體內(nèi)糖-蛋白間的相互作用是糖生物學(xué)功能的基礎(chǔ),此作用往往是由多拷貝數(shù)的糖鏈與簇集狀的糖蛋白受體經(jīng)過特異性結(jié)合所完成的。因此,此類糖-蛋白相互作用與許多疾病的診斷、治療和干預(yù)相關(guān)。通過合成“糖價(jià)態(tài)數(shù)”不等的“1,2,3-三氮唑”型“糖氨氧酸”及“糖氧肽”類化合物。所構(gòu)建化合物具有可供方便修飾的氨基與羧基端頭,利于進(jìn)一步功能化應(yīng)用。通過生物實(shí)驗(yàn)對(duì)合成的多價(jià)糖肽類化合物靶向肝癌細(xì)胞(HepG2)的能力作初步的探討,發(fā)現(xiàn)連結(jié)糖基數(shù)目越多的多價(jià)化合物與ASGPR結(jié)合能力的越強(qiáng),其多價(jià)GalNAc糖基使之具備潛在生物學(xué)靶向能力及類腫瘤疫苗的結(jié)構(gòu)特征。
【學(xué)位授予單位】：華東理工大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：TQ460.1

【參考文獻(xiàn)】

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1 田云,盧向陽;糖生物學(xué)[J];生物學(xué)通報(bào);2002年08期

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本文編號(hào)：2531889