本文選題：轉(zhuǎn)錄組學(xué) + 共表達(dá)基因集富集分析　； 參考：《國(guó)防科學(xué)技術(shù)大學(xué)》2016年博士論文

【摘要】：雖然計(jì)算藥物重定位分析已經(jīng)鑒定了大量重定位藥物,但是它們的臨床試驗(yàn)鮮有進(jìn)展。究其原因,除知識(shí)產(chǎn)權(quán)問(wèn)題外,整合的計(jì)算藥物重定位數(shù)據(jù)庫(kù)匱乏阻礙了實(shí)驗(yàn)藥物開(kāi)發(fā)人員有效地獲取并轉(zhuǎn)化計(jì)算分析結(jié)果;現(xiàn)有的基于轉(zhuǎn)錄組藥物重定位方法分析疾病環(huán)境下藥物作用方式的“黑箱”屬性是計(jì)算重定位藥物在預(yù)臨床和臨床試驗(yàn)階段失敗的重要原因;基因排序效果欠佳是基于轉(zhuǎn)錄組藥物重定位假陽(yáng)性結(jié)果出現(xiàn)的關(guān)鍵原因之一。這些問(wèn)題反映了構(gòu)建開(kāi)放的藥物重定位數(shù)據(jù)庫(kù)、鑒定疾病核心靶基因、探索疾病環(huán)境下的藥物作用方式和發(fā)展高效基因排序方法在藥物重定位中的重要性。本文提出了共表達(dá)基因集富集分析方法(co-expressed gene set enrichment analysis,cogena),實(shí)現(xiàn)并發(fā)布了Bioconductor軟件包。該方法結(jié)合基因共表達(dá)信息和多種不同功能的基因集進(jìn)行富集分析,可以更深層次地多角度理解基因的功能。首先將cogena應(yīng)用于帕金森綜合癥的共表達(dá)通路分析、靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)及基于靶標(biāo)的藥物重定位中,鑒定了39個(gè)帕金森綜合癥核心靶基因,得到了靶向其中13個(gè)基因的藥物,包括具有神經(jīng)保護(hù)作用的quercetin、cholic acid和oprozomib。第二,提出了如果一個(gè)藥物基因表達(dá)譜與疾病的關(guān)鍵共表達(dá)基因群表達(dá)譜反相關(guān),那么該藥可能用于治療該疾病的假說(shuō),基于該假說(shuō)設(shè)計(jì)了cogena的藥物重定位和藥物作用方式分析流程,并將其應(yīng)用于一種疾病——銀屑病的研究,計(jì)算得到了2個(gè)具有不同作用方式的已用于治療銀屑病的藥物methotrexate和ciclosporin,預(yù)測(cè)了若干治療銀屑病的候選藥物及其作用方式,例如細(xì)胞周期阻斷劑resveratrol、ciclopirox、etoposide和trifluridine。另一方面將該分析流程應(yīng)用于一種藥物——methotrexate的藥物重定位中,鑒定了與cogena的銀屑病分析結(jié)果高度一致的細(xì)胞周期阻斷劑藥物,得到了methotrexate已經(jīng)用于治療的6種疾病,預(yù)測(cè)了該藥新的適應(yīng)癥。第三,整合7275個(gè)藥物和疾病基因表達(dá)譜,基于參數(shù)的基因集富集分析方法計(jì)算它們之間的相似性,構(gòu)建了可視化的交互式數(shù)據(jù)庫(kù)和網(wǎng)絡(luò)服務(wù)器D2Dpage,從多個(gè)角度驗(yàn)證了D2Dpage在藥物重定位方面的用途和效果。在銀屑病的藥物重定位分析中,計(jì)算得到了銀屑病抗體類藥物etanercept,鑒定了超藥品說(shuō)明書(shū)使用的銀屑病藥物pimecrolimus。D2Dpage是目前唯一基于基因表達(dá)譜的包含大量藥物和疾病的藥物重定位數(shù)據(jù)庫(kù)。第四,結(jié)合上述分析開(kāi)展了銀屑病的轉(zhuǎn)化系統(tǒng)生物學(xué)研究,通過(guò)整合分析銀屑病共表達(dá)基因簇、抗體類藥物基因表達(dá)譜和自身免疫病基因表達(dá)譜之間的相關(guān)性及對(duì)抗體類藥物轉(zhuǎn)錄組進(jìn)行cogena藥物重定位分析,計(jì)算驗(yàn)證了已上市藥物etanercept和ixekizumab治療銀屑病的有效性,分析發(fā)現(xiàn)未上市藥物brodalumab和guselkumab可以用于治療銀屑病,基于抗體類藥物轉(zhuǎn)錄組計(jì)算得到了methotrexate和超藥品說(shuō)明書(shū)使用的銀屑病藥物isotretinoin,也預(yù)測(cè)了若干治療銀屑病的候選藥物,這些候選藥物與基于銀屑病轉(zhuǎn)錄組的cogena藥物重定位分析結(jié)果高度一致,發(fā)現(xiàn)了魯棒地存在于銀屑病、抗體類藥物和多種自身免疫病轉(zhuǎn)錄組的關(guān)鍵共表達(dá)基因聚類簇,鑒定了32個(gè)銀屑病核心靶基因,并基于靶基因進(jìn)行藥物重定位分析,預(yù)測(cè)了若干銀屑病候選藥物,包括靶向TOP2A的etoposide。最后,針對(duì)RNA-Seq轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù),實(shí)現(xiàn)了判別非負(fù)矩陣分解DNMF的R軟件包,提出了基于DNMF的基因排序模型,證明了基于DNMF的基因排序分析方法優(yōu)于當(dāng)前通用的方法。
[Abstract]:Although a large number of repositioning drugs have been identified, their clinical trials have rarely progressed. The reason, in addition to intellectual property rights, is that the lack of integrated computational drug repositioning databases impedes the effective acquisition and conversion of experimental drug developers by experimental drug developers; the existing transcriptional drugs are based on the existing drugs. The "black box" attribute of drug action in the disease environment is an important reason to calculate the failure of repositioning drugs in pre clinical and clinical trials, and the poor gene sequencing results are one of the key reasons for the emergence of false positive results of relocation of drugs in the transcriptional group. These problems reflect the construction of an open drug weight. Locating the database, identifying the core target genes of the disease, exploring the importance of drug action in the disease environment and developing the efficient gene sequencing method in the relocation of drugs. This paper proposes a co expressed gene collection and enrichment analysis method (co-expressed gene set enrichment analysis, cogena), and implements and releases the Bioconductor software package. Method combined with gene co expression information and a variety of different functions of gene set to enrich and analyze, we can understand the function of gene in a deeper and multi angle. First, cogena is applied to the analysis of co expression pathway of Parkinson syndrome, target discovery and target based drug relocation, identified 39 core targets of Parkinson syndrome. A drug that targets 13 genes, including neuroprotective quercetin, cholic acid and oprozomib. second, suggests that the drug may be used to treat the disease if the gene expression profile of a drug is anti related to the gene group expression of the key co expression of the disease, and based on this hypothesis, the cogena is designed. The process of drug relocation and drug action analysis is applied to the study of a disease, psoriasis, and 2 drugs, methotrexate and ciclosporin, which have different roles in the treatment of psoriasis, have been calculated, and a number of candidates for the treatment of psoriasis and their modes of action, such as cell cycle interruption, are predicted. The agent resveratrol, ciclopirox, etoposide and trifluridine., on the other hand, applied the analysis process to a drug relocation of a drug, methotrexate, identified the cell cycle blocker, which was highly consistent with the results of cogena's psoriasis analysis, and obtained 6 diseases that had been used in the treatment of methotrexate and predicted the new drug. Third, third, integrate the gene expression profiles of 7275 drugs and diseases, and calculate the similarity between them based on the genetic enrichment analysis method based on the parameter. A visual interactive database and a network server D2Dpage are constructed to verify the use and effect of D2Dpage in the relocation of drugs from various angles. In the repositioning analysis, the psoriasis antibody drug Etanercept was calculated and the psoriasis drug pimecrolimus.D2Dpage used in the super drug instruction was identified as the only drug relocation database containing a large number of drugs and diseases based on the gene expression spectrum. Fourth, the transformation system of psoriasis was carried out in combination with the above analysis. According to the analysis of the correlation between the gene expression profiles of the psoriasis, the correlation between the antibody drug gene expression profiles and the gene expression profiles of the autoimmune disease, and the cogena relocation analysis of the antibody drug transcriptional group, the effectiveness of etanercept and ixekizumab in the treatment of psoriasis has been verified. Listed drugs brodalumab and guselkumab can be used for the treatment of psoriasis. The psoriatic drug isotretinoin used in methotrexate and super drug instructions is calculated based on the antibody drug transcriptome, and a number of candidates for the treatment of psoriasis are also predicted. These candidates are relocated to the cogena based drugs based on the psoriasis transcriptional group. The results are highly consistent. It is found that the key co expression gene cluster of psoriasis, antibody drugs and various autoimmune diseases transcriptional groups has been identified, and 32 core target genes of psoriasis are identified, and the drug relocation analysis based on the target gene is used to predict some of the candidate drugs for silver chip disease, including the final etoposide. target of the target TOP2A. According to the data of RNA-Seq transcriptional group, a R software package to distinguish DNMF from non negative matrix decomposition is implemented, and a gene sequencing model based on DNMF is proposed. It is proved that the method of gene sequencing analysis based on DNMF is superior to the current general method.

【學(xué)位授予單位】：國(guó)防科學(xué)技術(shù)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R96

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本文編號(hào)：1776371