本文關(guān)鍵詞：地西泮及其代謝物在人體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)研究

  更多相關(guān)文章： 地西泮 代謝物 藥物動(dòng)力學(xué) HPLC-MS-MS 服藥時(shí)間

【摘要】：目的:1.建立人血液、尿液、唾液中地西泮(DZ)及其代謝物的固相萃取(SPE)和高效液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜(HPLC-MS-MS)檢出方法;2.研究DZ及其代謝物(I、II相)在人體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)規(guī)律,建立DZ的藥物動(dòng)力學(xué)模型、方程和參數(shù);探討血液、尿液以及唾液中DZ的檢出時(shí)限。3.研究DZ及其代謝物與用藥時(shí)間之間的關(guān)系,建立DZ用藥時(shí)間的推斷方法。方法:1.受試者:中國太原地區(qū)志愿者28名,男女各半,年齡22-26歲。所有參與者都無煙酒嗜好,無心、肝、肺、腎臟疾病史及其它慢性病,且在受試前半月內(nèi)未接觸任何藥物。參與者均接受試驗(yàn)前教育,并簽署知情同意書。2.標(biāo)本采集:參與者禁食12小時(shí)后,于第二日清晨空腹口服含量為5mg的DZ(北京益民藥業(yè)有限公司)。分別在服藥前及服藥后的1、2、4、8、12、24小時(shí)及2、3、6、12、15天采集肘靜脈血各5毫升,唾液、尿液適量,-20℃冰箱保存待檢。3.提取檢測:生物樣品中添加舒樂地西泮(內(nèi)標(biāo))10ng后采用SPE法提取,HPLC-MS-MS法檢測,MRM記錄方式,保留時(shí)間以及定性離子對定性,內(nèi)標(biāo)法結(jié)合工作曲線法進(jìn)一步定量。4.數(shù)據(jù)處理方法:Win Nonlin藥代動(dòng)力學(xué)軟件;SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件,采用t檢驗(yàn)和方差分析。結(jié)果:1.樣品檢測:HPLC-MS-MS可同時(shí)定量測定DZ、去甲西泮(DMDZ)、去甲羥基地西泮(OZ)、去甲羥基西泮葡萄糖醛酸苷(OG)和羥基西泮葡萄糖醛酸苷(TG)。DZ及其Ⅰ相代謝物DMDZ的最低檢測限為0.01ng/m L,線性范圍為0.1-100ng/m L;Ⅰ相代謝物OZ最低限測線為0.02ng/m L,線性范圍為0.5-100ng/m L;Ⅱ相代謝產(chǎn)物最低檢測限為0.5ng/m L,線性范圍在0.5-100ng/m L。相關(guān)系數(shù)r值均大于0.99,RSD小于20%,回收率達(dá)84.9%-106%。2.藥物動(dòng)力學(xué):口服5mg DZ后,人血中DZ的代謝物檢出均晚于原體,其檢出時(shí)限分別為小于1h~大于15d。DZ和DMDZ的檢測時(shí)限長達(dá)半個(gè)月以上,明顯長于OZ、OG和TG;尿液中可以檢測到DZ、DMDZ、OG和TG(未檢出OZ),其檢測時(shí)限大致相同,均大于15d。唾液中僅檢測到DZ和Ⅰ相代謝物DMDZ,二者檢測時(shí)限一致,均為6d~大于15d,個(gè)體差異明顯。DZ原體在血液中藥物動(dòng)力學(xué)的過程符合一級吸收二室開放模型,各個(gè)時(shí)相的半衰期(吸收相、分布相和消除相)分別為0.3±0.4h、9.9±13.6h、和37.2±23.4h;其代謝物DMDZ在血、尿以及唾液中的藥物動(dòng)力學(xué)過程均符合一級吸收一室模型,吸收相半衰期、消除相半衰期分別為38.4±26.9h和239.1±289.4h。OG和TG在尿液中藥物動(dòng)力學(xué)過程符合一級吸收一室模型,吸收相半衰期和消除相半衰期分別為35.3±32.5h、234.0±265.1h和3.9±5.2h、7029.4±32137.7h。代謝物OZ在所有時(shí)相的濃度相對較低,其均數(shù)無明顯的藥時(shí)規(guī)律。結(jié)果發(fā)現(xiàn)DZ及其代謝物藥物動(dòng)力學(xué)規(guī)律具有明顯個(gè)體差異性,這可能與參與其體內(nèi)過程的細(xì)胞色素P4502C19(CYP2C19)基因型有關(guān)系。3.服藥時(shí)間的推斷:應(yīng)用原藥與代謝物濃度比值與服藥時(shí)間擬合,建立推算DZ服藥時(shí)間的回歸方程,尤其是應(yīng)用血液中DZ/DMDZ按性別分組與服藥時(shí)間擬合曲線,不僅相關(guān)系數(shù)好,而且多數(shù)推算值與實(shí)際服藥時(shí)間的誤差小于20%。結(jié)論:1.本試驗(yàn)構(gòu)建了同步提取和測定人血液、尿液、唾液內(nèi)DZ及其代謝物的SPE-HPLC-MS-MS檢測方法,LOQ、線性范圍、回收率均達(dá)藥物動(dòng)力學(xué)研究要求,可服務(wù)于DZ及其代謝物的法醫(yī)毒物動(dòng)力學(xué)探討和DZ中毒案件的法醫(yī)學(xué)鑒定工作。2.本試驗(yàn)建立了DZ及其代謝物的代謝動(dòng)力學(xué)研究模型,首次研究了DZ及I、II相代謝物在中國人血、唾液和尿液中的藥物動(dòng)力學(xué),藥物原體可用一級吸收二室開放模型描述,DMDZ可用一級吸收一室模型描述,可為DZ的臨床藥物監(jiān)測、DZ中毒診斷或者DZ相關(guān)法醫(yī)學(xué)鑒定提供依據(jù)。3.本試驗(yàn)初步建立了DZ服藥時(shí)間的推斷方法,根據(jù)DZ及其代謝物的比值可大致推斷服藥時(shí)間,為DZ(中)毒死案件法醫(yī)鑒定中服藥時(shí)間推測提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。
【關(guān)鍵詞】：地西泮 代謝物 藥物動(dòng)力學(xué) HPLC-MS-MS 服藥時(shí)間
【學(xué)位授予單位】：山西醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：D919
【目錄】：

• 摘要6-9
• Abstract9-12
• 前言12-15
• 第一部分 生物檢材內(nèi)DZ及其代謝物的HPLC-MS-MS檢測15-28
• 1 材料和方法15-18
• 1.1 儀器15
• 1.2 試劑15
• 1.3 色譜條件15-17
• 1.4 配備標(biāo)準(zhǔn)溶液和內(nèi)標(biāo)溶液17
• 1.5 樣品制備17
• 1.6 固相萃取方法17-18
• 2 結(jié)果18-28
• 2.1.標(biāo)準(zhǔn)品檢測結(jié)果18-19
• 2.2 檢材提取檢測結(jié)果19-24
• 2.3 工作曲線24-25
• 2.4 提取回收率和精密度25-28
• 第二部分 地西泮及其代謝物在人體內(nèi)代謝動(dòng)力學(xué)研究28-63
• 1 材料和方法28-29
• 1.1 儀器28
• 1.2 試劑28
• 1.3 色譜條件28
• 1.4 藥物動(dòng)力學(xué)模型28-29
• 1.6 樣品的處理和檢測29
• 1.7 數(shù)據(jù)處理29
• 2 結(jié)果29-63
• 2.1 癥狀29
• 2.2 HPLC/MS/MS29-48
• 2.3 藥物動(dòng)力學(xué)48-63
• 第三部分 地西泮服藥時(shí)間的推斷研究63-99
• 1 材料和方法63-65
• 1.1 儀器63
• 1.2 試劑63-64
• 1.3 色譜條件64
• 1.4 受試者64
• 1.5 人體內(nèi)模型64
• 1.6 樣品的處理和檢測64
• 1.7 數(shù)據(jù)處理64
• 1.8 服藥時(shí)間推斷64-65
• 2 結(jié)果65-99
• 2.1 DZ與代謝物的濃度比-時(shí)間數(shù)據(jù)65
• 2.2 服藥時(shí)間推斷65-97
• 2.3 服藥時(shí)間推斷準(zhǔn)確度97-99
• 討論99-103
• 1 HPLC-MS-MS檢測99-100
• 2 藥物動(dòng)力學(xué)100-102
• 2.1 檢出時(shí)限100-101
• 2.2 藥物動(dòng)力學(xué)101-102
• 3 服藥時(shí)間的推斷102-103
• 結(jié)論103-104
• 參考文獻(xiàn)104-107
• 綜述107-112
• 參考文獻(xiàn)110-112
• 致謝112-113
• 在學(xué)期間承擔(dān)/參與的科研課題與研究成果113-114
• 個(gè)人簡歷114

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號：569762