本文關(guān)鍵詞：基于網(wǎng)絡(luò)模塊的氣虛血瘀證證病結(jié)合生物學(xué)機(jī)制研究

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【摘要】：1.研究背景中醫(yī)“同證異病”的理論,提示了中醫(yī)證候的綜合性臨床表征與西醫(yī)的疾病可能存在著相關(guān)性。但是中醫(yī)臨床診斷和證候類中藥的使用,不能完全套用西醫(yī)的標(biāo)準(zhǔn),所以研究出具有中醫(yī)特色的臨床診療方法尤其重要。因此以中醫(yī)證候?yàn)榛A(chǔ)的臨床研究如雨后春筍般快速發(fā)展。但目前證候類研究多以傳統(tǒng)臨床療效評(píng)價(jià)為主,而有關(guān)新技術(shù)和多學(xué)科結(jié)合型研究較少。本研究在“同證異病”理論指導(dǎo)下,擬利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、分子生物學(xué)等相關(guān)學(xué)科的技術(shù),以氣虛血瘀證為例,比較證候代表性癥狀組與相關(guān)疾病的基因網(wǎng)絡(luò),提出基于功能模塊網(wǎng)絡(luò)富集分析的研究方法,深入研究證候與疾病、疾病與疾病之間的相關(guān)性,并初步探索針對(duì)氣虛血瘀證基因網(wǎng)絡(luò)的中藥組方,為證候類中藥的臨床使用和研發(fā)提供新的思路。2.研究目的本研究以中醫(yī)常見(jiàn)證候氣虛血瘀證為例,通過(guò)構(gòu)建氣虛血瘀證涉及的癥狀組與相關(guān)疾病的基因整合網(wǎng)絡(luò),識(shí)別功能模塊并富集相關(guān)的生物學(xué)功能和信號(hào)通路,以揭示中醫(yī)“同證異病”理論下證病結(jié)合的相關(guān)生物學(xué)機(jī)制,同時(shí),結(jié)合文獻(xiàn)在基因水平上尋找氣虛血瘀證相關(guān)疾病臨床中藥組方的新規(guī)律,為證候類新藥研發(fā)提供新的依據(jù)。3.材料與方法3.1氣虛血瘀證證候與疾病相關(guān)數(shù)據(jù)的來(lái)源本研究根據(jù)王永炎院士的經(jīng)驗(yàn)方益氣通絡(luò)膠囊對(duì)“氣虛血瘀”證候的“心、腦、腎”病變作用,檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)和萬(wàn)方電子數(shù)據(jù)庫(kù)中關(guān)于氣虛血瘀證的臨床性研究文獻(xiàn),確定氣虛血瘀證證候的代表性癥狀組和相關(guān)疾病。利用OMIM數(shù)據(jù)庫(kù)查找氣虛血瘀證代表性癥狀組和疾病的相關(guān)基因。3.2基因網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建運(yùn)用安捷倫文獻(xiàn)檢索軟件構(gòu)建氣虛血瘀證證候與相關(guān)疾病重疊和獨(dú)有的相關(guān)基因網(wǎng)絡(luò),并用Cytoscape軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行了可視化網(wǎng)絡(luò)處理,分析基因網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)鋵傩?包括聚類系數(shù)、節(jié)點(diǎn)數(shù)、網(wǎng)絡(luò)直徑、網(wǎng)絡(luò)中心性、網(wǎng)絡(luò)半徑等。3.3功能模塊的識(shí)別分別對(duì)重疊基因和各自獨(dú)有基因網(wǎng)絡(luò),運(yùn)用MCODE的聚類分析方法進(jìn)行模塊的識(shí)別并分析它們模塊的屬性,并進(jìn)行了模塊網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)最小熵值的計(jì)算,獲得較穩(wěn)定的模塊網(wǎng)絡(luò),利用Cytoscape軟件進(jìn)行了可視化。3.4模塊生物功能注釋運(yùn)用DAVID軟件對(duì)模塊進(jìn)行生物學(xué)功能富集分析,選用Functional Annotation Chart功能,設(shè)置人類全基因組數(shù)據(jù)(Human)作為參考背景,以P值0.05篩選主要富集模塊所對(duì)應(yīng)的GO (Gene Ontology)生物功能和KEGG (Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes)信號(hào)通路。3.5基因與中藥的相關(guān)性分析根據(jù)重疊和各自獨(dú)有的基因,在PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)中查找與基因相關(guān)的中藥。檢索詞設(shè)定為“基因名”和“中藥(herb)",檢索范圍限定為標(biāo)題或摘要,通過(guò)對(duì)所檢索到的文獻(xiàn)全文閱讀確定基因相關(guān)的所有中藥,并對(duì)相關(guān)中藥的檢索結(jié)果計(jì)算相關(guān)系數(shù),確定與疾病最相關(guān)的中藥。3.6文獻(xiàn)驗(yàn)證在PubMed數(shù)據(jù)庫(kù),檢索范圍限定為標(biāo)題或摘要,對(duì)本研究重疊的基因和重疊的信號(hào)通路進(jìn)行檢索并全文閱讀,找到與本研究?jī)?nèi)容相關(guān)的研究報(bào)道進(jìn)行文獻(xiàn)整理。4.研究結(jié)果4.1氣虛血瘀證相關(guān)疾病根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)10796篇文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀,篩選出頻次最高且屬于“心、腦、腎”的氣虛血瘀證相關(guān)疾病有腦梗死261篇、心絞痛255篇、糖尿病腎病9篇。4.2氣虛血瘀證證候代表性癥狀經(jīng)過(guò)全文閱讀對(duì)氣虛血瘀證三個(gè)疾病代表性癥狀進(jìn)行規(guī)范化整理后得到(頻次≥2)共有18個(gè)癥狀,其中,排在前5位的癥狀為：舌暗淡、氣短乏力、脈沉細(xì)、胸痛、面色晦暗。4.3基因相互作用網(wǎng)絡(luò)4.3.1氣虛血瘀證證候和三個(gè)疾病的相關(guān)基因氣虛血瘀證的18個(gè)癥狀中,僅有13個(gè)癥狀在OMIM數(shù)據(jù)庫(kù)中查找到了相關(guān)基因1867個(gè),腦梗死相關(guān)基因194個(gè)、心絞痛相關(guān)基因113個(gè)和糖尿病腎病相關(guān)基因129個(gè)。4.3.2重疊基因和獨(dú)有基因網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建分析結(jié)果氣虛血瘀證證候與疾病的重疊基因網(wǎng)絡(luò)中,涉及腦梗死的有314個(gè)節(jié)點(diǎn)和738條邊,心絞痛140個(gè)節(jié)點(diǎn)和259條邊,糖尿病腎病189個(gè)節(jié)點(diǎn)和401條邊；獨(dú)有基因網(wǎng)絡(luò)可視化結(jié)果顯示,涉及腦梗死的有269個(gè)節(jié)點(diǎn)和505條邊,心絞痛271個(gè)節(jié)點(diǎn)和1015條邊,糖尿病腎病381個(gè)節(jié)點(diǎn)和3253條邊,證候1104個(gè)節(jié)點(diǎn)和13472條邊。4.4功能模塊的識(shí)別結(jié)果重疊基因的功能模塊中涉及腦梗死的有34個(gè)、心絞痛17個(gè)、糖尿病腎病23個(gè)；獨(dú)有基因的功能模塊涉及腦梗死的有39個(gè)、心絞痛25個(gè)、糖尿病腎病41個(gè)、證候270個(gè)。同時(shí)對(duì)模塊的數(shù)量、尺寸大小、模塊性和模塊網(wǎng)絡(luò)的最小結(jié)構(gòu)熵值進(jìn)行分析。4.5模塊生物學(xué)功能的富集分析結(jié)果重疊基因的模塊中,腦梗死相關(guān)模塊富集出617個(gè)GO功能和65條KEGG信號(hào)通路,心絞痛相關(guān)模塊富集出404個(gè)GO功能和32條KEGG信號(hào)通路,糖尿病腎病相關(guān)模塊富集出281個(gè)GO功能和26條KEGG信號(hào)通路；獨(dú)有的基因模塊中,腦梗死相關(guān)模塊富集出48個(gè)GO功能和12條KEGG信號(hào)通路,心絞痛相關(guān)模塊富集出174個(gè)GO功能和38條KEGG信號(hào)通路,糖尿病腎病相關(guān)模塊富集出372個(gè)GO功能和26條KEGG信號(hào)通路,證候相關(guān)模塊富集出1165個(gè)GO功能和58條KEGG信號(hào)通路。4.6基因相對(duì)應(yīng)的中藥出現(xiàn)頻次大于2且與重疊基因相關(guān)系數(shù)最大的中藥包括黃芪、人參、牛膝；出現(xiàn)頻次大于2且與獨(dú)有基因相關(guān)系數(shù)最大的中藥包括黃芪、當(dāng)歸、紅花、穿心蓮、淫羊藿、三七、肉桂、人參、馬齒莧、雷公藤、青蒿,其中馬齒莧、雷公藤、青蒿在中醫(yī)傳統(tǒng)組方中很少用于臨床氣虛血瘀證相關(guān)疾病的治療。4.7文獻(xiàn)驗(yàn)證結(jié)果氣虛血瘀證證候分別與三個(gè)疾病的重疊基因中有10個(gè)(F2、F5、VEGF、 LMNA、GAA、FMD、ACE、CCR5、PKD1、ACE1)可能與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶存在相關(guān)性。共享的7條KEGG信號(hào)通路中發(fā)現(xiàn)三條KEGG通路至今未報(bào)道與三個(gè)疾病有關(guān),而Allograft rejection與氣虛血瘀證相關(guān)疾病的關(guān)系最緊密。5.結(jié)論1、通過(guò)基因網(wǎng)絡(luò)和模塊生物學(xué)功能分析,發(fā)現(xiàn)它們共有的病理機(jī)制與血管緊張轉(zhuǎn)換酶相關(guān),提示了氣虛血瘀證與腦梗死、心絞痛和糖尿病腎病之間存在相類似的生物學(xué)機(jī)制,側(cè)面論證了中醫(yī)“同證異病”理論。2、基于中醫(yī)“同證異病”理論,比較氣虛血瘀證的代表性癥狀組與腦梗死、心絞痛、糖尿病腎病的基因網(wǎng)絡(luò),分析其模塊的異同,為中醫(yī)證候研究提供了新方法。3、通過(guò)文獻(xiàn)分析與氣虛血瘀證基因網(wǎng)絡(luò)關(guān)聯(lián)最高的中藥,發(fā)現(xiàn)了3味中藥不常用于氣虛血瘀(馬齒莧、雷公藤、青蒿),可能為氣虛血瘀證臨床新藥的研發(fā)提供新的思路。
【關(guān)鍵詞】：同證異病 氣虛血瘀 腦梗死 心絞痛 糖尿病腎病 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué) 分子生物學(xué) 模塊
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R228
【目錄】：

• 中文摘要6-10
• ABSTRACT10-15
• 英文縮略語(yǔ)15-16
• 第一部分：文獻(xiàn)綜述 中醫(yī)“同證異病”的研究現(xiàn)狀16-22
• 第二部分：證候與疾病相關(guān)網(wǎng)絡(luò)模塊的生物功能分析22-48
• 1. 前言22
• 2. 研究目的22-23
• 3. 材料與方法23-26
• 3.1 氣虛血瘀證證候與疾病相關(guān)數(shù)據(jù)的來(lái)源23-24
• 3.2 基因網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建24
• 3.3 功能模塊的識(shí)別24-25
• 3.4 模塊生物功能注釋25
• 3.5 基因與中藥的相關(guān)性分析25-26
• 3.6 文獻(xiàn)驗(yàn)證26
• 4. 研究結(jié)果26-45
• 4.1 氣虛血瘀證相關(guān)疾病26-27
• 4.2 氣虛血瘀證證候代表性癥狀27-28
• 4.3 構(gòu)建的基因相互作用網(wǎng)絡(luò)28-32
• 4.3.1 氣虛血瘀證證候和三個(gè)疾病基因的查找結(jié)果28-29
• 4.3.2 重疊基因和獨(dú)有基因網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建分析結(jié)果29-32
• 4.4 功能模塊的識(shí)別結(jié)果32-38
• 4.5 模塊生物學(xué)功能的富集分析結(jié)果38-41
• 4.6 基因相對(duì)應(yīng)的中藥41-44
• 4.7 文獻(xiàn)驗(yàn)證結(jié)果44-45
• 5. 討論45-47
• 6. 結(jié)論47-48
• 參考文獻(xiàn)48-54
• 致謝54-55
• 個(gè)人簡(jiǎn)歷55-59
• 附件59-67

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本文編號(hào)：724559