本文關(guān)鍵詞：黃連堿藥理活性研究進(jìn)展，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

當(dāng)前所在位置：中國論文網(wǎng) > 政治論文發(fā)表 > 黃連堿藥理活性研究進(jìn)展

黃連堿藥理活性研究進(jìn)展

發(fā)布日期： 2014-05-07 發(fā)布：  

  2013年17期目錄       本期共收錄文章20篇

　　摘要 黃連堿是一種天然的原小檗堿型生物堿季銨鹽，存在于毛茛科和罌粟科的多種植物中，資源豐富。盡管有關(guān)黃連堿的藥理研究還不深入，但已有文獻(xiàn)報道其有抑制A型單胺氧化酶、選擇性抑制和雙重抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖、抑制破骨細(xì)胞分化和功能、選擇性調(diào)節(jié)血管平滑肌細(xì)胞中的多藥耐藥蛋白質(zhì)、抗真菌、胃黏膜保護(hù)、細(xì)胞毒、心肌保護(hù)等一些藥理活性。鑒于目前缺少對黃連堿研究的系統(tǒng)回顧和綜述，該文對近年來發(fā)表的黃連堿藥理活性研究文獻(xiàn)進(jìn)行整理和分析，為深入開展以藥理活性為基礎(chǔ)的黃連堿創(chuàng)新藥物研究提供信息。
中國論文網(wǎng)
　　關(guān)鍵詞 黃連堿；藥理活性；研究進(jìn)展
　　收稿日期 2013-03-29
　　基金項目 國家自然科學(xué)基金項目（81373269，81202546）
　　通信作者 *秦海林， Tel：（010）83172503，E-mail：qinhailin@imm.ac.cn
　　黃連堿（coptisine）是一種天然的原小檗堿型生物堿季銨鹽，存在于毛茛科和罌粟科的多種植物中，資源豐富，且藥理作用廣泛。純凈的黃連堿為棕色棱狀結(jié)晶，在水和常見的有機(jī)溶劑中溶解度甚小。在黃連中，其與小檗堿、巴馬亭、表小檗堿、藥根堿等其他結(jié)構(gòu)類似的異喹啉類生物堿均以氯化季銨鹽（通常稱為鹽酸鹽）的形式共存。近年來，以黃連堿的藥理活性為基礎(chǔ)，以改善黃連堿在成藥性方面的不足為手段，開展其創(chuàng)新藥物研究已經(jīng)成為黃連堿研究的一個新熱點，但各種學(xué)術(shù)期刊上還缺少對黃連堿藥理研究的系統(tǒng)回顧與整理。為了指導(dǎo)對黃連堿的深入研究，本文綜述了近年來黃連堿藥理活性研究的最新進(jìn)展。
　　1 抑制A型單胺氧化酶
　　單胺氧化酶（MAO）在分解代謝兒茶酚胺和5-羥色胺方面起到了很重要的作用，能調(diào)節(jié)它們在大腦中的含量水平[1]。單胺氧化酶通過鈍化外源性有毒的胺類化合物而起到保護(hù)大腦的作用[2]。根據(jù)特異性抑制劑和選擇底物參數(shù)的靈敏度，將單胺氧化酶分為2種：MAO-A和MAO-B[3-4]。MAO-A優(yōu)先氧化去甲腎上腺素和5-羥色胺，而MAO-B氧化β-苯乙胺和芐胺。每種具體類型的抑制劑可應(yīng)用于治療一些神經(jīng)精神障礙疾病，如抑郁癥，酒精中毒和精神分裂癥等[4]。
　　Ro J S等[5]報道了在小鼠大腦中各種天然的異喹啉生物堿對單胺氧化酶活性的影響，結(jié)果顯示小檗堿，巴馬汀，黃連堿和去甲烏藥堿有抑制單胺氧化酶的活性[6-8]。黃連堿比其他化合物的抑制活性更強(qiáng)。黃連堿抑制單胺氧化酶的活性甚至超過了異丙煙肼，但是抑制活性低于選擇性單胺氧化酶抑制劑clogyline。以犬尿胺作為底物，黃連堿以濃度依賴性的方式對MAO-A表現(xiàn)出抑制作用，而對MAO-B沒有抑制作用。黃連堿的濃度在2 μmol·L-1時對MAO-A的抑制率達(dá)到54.3%，IC50為1.8 μmol·L-1。這些數(shù)據(jù)顯示黃連堿具有抑制MAO-A的活性。
　　通過Lineweaver-Burk倒數(shù)作圖，進(jìn)行動力學(xué)分析表明：黃連堿和犬尿胺競爭抑制MAO-A的活性。通過透析培育的混合物發(fā)現(xiàn)黃連堿抑制MAO-A的活性是可逆性的。黃連堿的作用是調(diào)節(jié)兒茶酚胺的含量。
　　黃連堿結(jié)構(gòu)中具有離子相互作用位點（異喹啉環(huán)中帶正電荷的氮原子）和氫鍵接受體（亞甲二氧基），這些基團(tuán)可能與單胺氧化酶的底物結(jié)合而起到抑制效果。黃連堿與小檗堿，巴馬汀非常相似，然而，黃連堿對單胺氧化酶的抑制作用大于小檗堿和巴馬�。ㄐ￠迚A和巴馬汀的IC50分別為98.2，90.6 μmol·L-1）[6]，這些結(jié)果表明：黃連堿和小檗堿（或巴馬�。┲g的抑制作用和動力學(xué)模式有很大的不同，原小檗堿型生物堿在抑制單胺氧化酶活性方面的構(gòu)效關(guān)系需要進(jìn)一步研究。
　　總之，以上結(jié)果表明，黃連堿具有抑制單胺氧化酶的活性，并沒有影響兒茶酚胺的生物活性，黃連堿的抑制形式具有可逆性和競爭性。
　　2 選擇性抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖
　　血管平滑肌細(xì)胞的異常和過度增殖是導(dǎo)致病理學(xué)上冠狀動脈粥樣硬化、血管成形術(shù)狹窄、高血壓等疾病的關(guān)鍵。血管疾病的發(fā)病機(jī)制與血管平滑肌細(xì)胞增殖密切相關(guān)。復(fù)雜的局部環(huán)境刺激影響血管平滑肌細(xì)胞的增殖和分化，包括生長因子、收縮激動劑、炎癥刺激和機(jī)械應(yīng)激[9]。選擇性抑制血管平滑肌細(xì)胞的過度增殖在保護(hù)血管疾病方面和血管平滑肌細(xì)胞從合成狀態(tài)到收縮狀態(tài)的去分化并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡方面是具有潛力的。
　　Tanabe H等[10]報道了黃連堿在血管平滑肌細(xì)胞G0/G1相具有選擇性抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖的作用，而不是3Y1細(xì)胞。雖然具有抗血管平滑肌細(xì)胞增殖活性的化合物還未見報道，但是一些具有抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖的天然化合物已經(jīng)確定，如：去甲粉防己堿[11]、阿焦烯[12]、川芎內(nèi)酯[13]、槲皮素[14]等。也就是說，黃連堿在抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖方面是最有前景的活性化合物之一。黃連堿選擇性抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖的GI50是3.3 μmol·L-1 （1.2 mg·L-1）；而小檗堿抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖的GI50為95.1 μmol·L-1 （35.4 mg·L-1），約為黃連堿的30倍。巴馬汀沒有表現(xiàn)出任何抑制活性。以上結(jié)果說明黃連堿與其他結(jié)構(gòu)類似的生物堿相比，能在低濃度下抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖。雖然這3種生物堿結(jié)構(gòu)非常相似，但是在抑制血管平滑肌細(xì)胞過度增殖方面有很大的不同。事實上，根據(jù)文獻(xiàn)，在黃連堿、小檗堿和巴馬汀之間，隨著碳原子數(shù)的增加，疏水性也增加，而疏水性增加可能導(dǎo)致活性降低。相比之下，在PC12細(xì)胞中，小檗堿和巴馬汀的濃度為20 μmol·L-1時能降低多巴胺的含量，而黃連堿沒有此作用[15]。總體而言，疏水性的不同不能完全解釋這3種生物堿活性的差異。每種生物堿的結(jié)構(gòu)特征是決定其生物活性的關(guān)鍵。在抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖方面，黃連堿可能存在具體的目標(biāo)信號通路。然而，黃連堿的選擇性需要進(jìn)一步詳細(xì)研究。黃連堿選擇性抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖方面的作用為血管異常重塑提供了新的方法。 　　3 抑制破骨細(xì)胞分化和功能的作用
　　破骨細(xì)胞是造血細(xì)胞，來源于骨髓的前體和循環(huán)單核細(xì)胞[16]。破骨細(xì)胞生成的第一步是產(chǎn)生破骨細(xì)胞的前體，破骨細(xì)胞的前體能夠表達(dá)出高水平的受體激活劑NF-κB （RANK），并能分化主要的破骨細(xì)胞因子受體激活劑NF-κB配基（RANKL）。破骨細(xì)胞生成的關(guān)鍵是造骨細(xì)胞在RANKL生理條件下表達(dá)激活RANK[17]。
　　造骨細(xì)胞能夠表達(dá)膜相關(guān)的細(xì)胞因子RANKL[18-19]。破骨細(xì)胞的前體表達(dá)出RANK后，通過細(xì)胞間的相互作用，造骨細(xì)胞識別RANKL，然后在巨噬細(xì)胞集落刺激因子的存在下分化破骨細(xì)胞。骨保護(hù)素主要通過造骨細(xì)胞產(chǎn)生，是RANKL的一種可溶解的誘導(dǎo)受體[20]。骨保護(hù)素通過抑制RANKL-RANK之間的相互作用，阻止破骨細(xì)胞生成。在造骨細(xì)胞中，骨再吸收刺激激素和細(xì)胞因子，從而增強(qiáng)RANKL的表達(dá)。成熟的破骨細(xì)胞也能表達(dá)RANK，RANKL支持破骨細(xì)胞的存活，具有刺激破骨細(xì)胞再吸收的活性[18-19]。過量的RANKL信號能增強(qiáng)破骨細(xì)胞的形成和骨再吸收。因此，下調(diào)RANKL的表達(dá)或下端的信號可能是一種治療病理學(xué)骨損失的方法。黃連堿在體外具有抑制破骨細(xì)胞生成的作用。
　　Ji W L等[21]報道了黃連堿不僅具有抑制RANKL誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞分化的作用，而且也能在造骨細(xì)胞中抑制1α， 25（OH）2D3誘導(dǎo)的RANKL和骨保護(hù)素基因的表達(dá)。黃連堿在造骨細(xì)胞中通過調(diào)節(jié)RANKL和骨保護(hù)素基因的表達(dá)，抑制1α， 25（OH）2D3誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞的形成。濃度在10～40 μmol·L-1的黃連堿以劑量依賴性的方式抑制上調(diào)的RANKL信使RNA的表達(dá)，對下調(diào)的OPG信使RNA表達(dá)產(chǎn)生誘導(dǎo)效應(yīng)。黃連堿在造骨細(xì)胞中通過調(diào)節(jié)RANKL和OPG基因的表達(dá)抑制破骨細(xì)胞的形成。
　　黃連堿能在骨髓巨噬細(xì)胞中抑制RANKL誘導(dǎo)破骨細(xì)胞形成。逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)（RT-PCR）分析顯示：在造骨細(xì)胞中，黃連堿抑制RANKL基因的表達(dá)，1α， 25（OH）2D3誘導(dǎo)刺激骨保護(hù)素基因的表達(dá)。在骨髓巨噬細(xì)胞形成的早期，黃連堿作用于破骨細(xì)胞的前體細(xì)胞，抑制RANKL/RANK信號，從而強(qiáng)烈地抑制RANKL誘導(dǎo)破骨細(xì)胞的生成。在RANK信號通路中，黃連堿抑制NF-κB P65磷酸化，調(diào)節(jié)骨髓巨噬細(xì)胞中的RANKL，且黃連堿還能抑制RANKL誘導(dǎo)表達(dá)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子-NFATc1。此外，10 μmol·L-1的黃連堿能夠顯著地抑制成熟的破骨細(xì)胞。因此，黃連堿能夠作用在破骨細(xì)胞前體、造骨細(xì)胞和成熟的破骨細(xì)胞，具有抑制破骨細(xì)胞的分化和功能的作用。
　　黃連堿通過抑制NF-κB的磷酸化來抑制破骨細(xì)胞的分化。破骨細(xì)胞的形成是需要多步來完成的，包括細(xì)胞的增殖、定型、融合和活化[18， 22]。激活NF-κB的通路是破骨細(xì)胞分化的先決條件。破骨細(xì)胞的前體中加入黃連堿能減弱RANKL誘導(dǎo)的NF-κB磷酸化。此外，黃連堿也能抑制RANKL誘導(dǎo)的NFATc1，NFATc1是破骨細(xì)胞分化的充分必要條件。NFATc1是酸性磷酸酶（TRAP）表達(dá)和其他的破骨細(xì)胞相關(guān)基因的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子。引入NFATc1 siRNA使陽性的TRAP細(xì)胞轉(zhuǎn)化為陰性的TRAP細(xì)胞[23]。因此，在破骨細(xì)胞的前體信號中，黃連堿的抑制機(jī)制可能與NF-κB的通路有關(guān)。
　　另一方面，破骨細(xì)胞對于骨再吸收具有獨特的作用。10 μmol·L-1的黃連堿能抑制大約90%的破骨細(xì)胞再吸收。黃連堿對RANKL誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞的抑制作用在后期階段開始衰減，表明黃連堿對破骨細(xì)胞前體作用比較強(qiáng)。因此，抗骨再吸收的作用可能沒有直接作用在成熟的破骨細(xì)胞。當(dāng)然還不能排除黃連堿對骨再吸收的抑制作用可能是通過導(dǎo)致部分成熟的破骨細(xì)胞凋亡。
　　總之，目前以上數(shù)據(jù)表明黃連堿在體外具有抑制破骨細(xì)胞分化和功能的作用，故黃連堿具有潛在的治療或預(yù)防具有過度骨組織破壞的骨病。
　　4 雙重抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖
　　血管平滑肌細(xì)胞的異常和過度的增殖是導(dǎo)致病理學(xué)上的冠狀動脈粥樣硬化、血管成形術(shù)狹窄、高血壓等疾病的關(guān)鍵。Tanabe H等[24]報道黃連堿通過阻斷細(xì)胞有絲分裂的G1和G2/M相進(jìn)而抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖。黃連堿的濃度高于15 μmol·L-1時，通過抑制脫氧胸腺嘧啶苷結(jié)合血管平滑肌細(xì)胞而阻斷G1相。黃連堿阻斷G1相潛在的機(jī)制是減少了細(xì)胞周期蛋白D1，而細(xì)胞周期蛋白E，A和B并沒有受到影響。細(xì)胞周期蛋白D1選擇性還原主要是經(jīng)過蛋白酶體依賴途徑，加速了蛋白質(zhì)水解，雖然蛋白酶體抑制劑抑制了其活性，但是MG132和進(jìn)一步的mRNA水平的細(xì)胞周期蛋白D1、蛋白質(zhì)合成、細(xì)胞分裂素活化蛋白激酶的活性仍然沒有改變。當(dāng)黃連堿的濃度在3 μmol·L-1時，阻斷G2/M相潛在的機(jī)制是部分抑制微管蛋白的聚合。小檗堿阻斷細(xì)胞分裂周期在G1相的機(jī)制與黃連堿相同，但是小檗堿不能阻斷G2/M相。以上結(jié)果證明，在異喹啉生物堿中結(jié)構(gòu)的細(xì)微差別會導(dǎo)致在活性上有很大差別，黃連堿在抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖方面具有特殊的雙重作用。
　　5 選擇性調(diào)節(jié)血管平滑肌細(xì)胞中的多藥耐藥（Mdr）蛋白質(zhì)
　　Hiroka S等[25]報道在A10細(xì)胞中（一種鼠類的血管平滑肌細(xì)胞），黃連堿能上調(diào)節(jié)信使RNA中的Mdr1a和Mdr1b，而放線菌素D沒有這些作用。黃連堿也可以誘導(dǎo)Mdr1a/1b蛋白質(zhì)的表達(dá)。相比之下，小檗堿和巴馬汀微弱的上調(diào)節(jié)信使RNA中的Mdr1a和Mdr1b，但是不能誘導(dǎo)Mdr1a/1b蛋白質(zhì)的表達(dá)。只有黃連堿能在A10細(xì)胞中誘導(dǎo)Mdr1a/1b。總之，相比于小檗堿和巴馬汀，黃連堿能選擇性地調(diào)節(jié)血管平滑肌細(xì)胞的Mdr1a/1b。 　　6 抗真菌活性
　　白色念珠菌是主要的人類病原菌，能引起口腔和陰道的感染，能導(dǎo)致早產(chǎn)新生兒和其他免疫功能低下患者產(chǎn)生侵入性真菌疾病、糖尿病、外科病、艾滋病等[26]。在這種情況下，使用抗真菌藥物進(jìn)行預(yù)防，如唑類[27]、羽苔素E[28]，將出現(xiàn)白色念珠菌的耐藥菌株。
　　Kong W J等[29]報道黃連堿具有較強(qiáng)的抗真菌活性，在低質(zhì)量濃度（45 mg·L-1）部分抑制白色念珠菌的生長，在高質(zhì)量濃度（500 mg·L-1）完全抑制白色念珠菌的生長。在測定范圍內(nèi)，黃連堿的最大抑制區(qū)域直徑在11～43 mm，它的最小抑菌濃度是1 000 mg·L-1。
　　黃連堿具有抗真菌活性可能是由于結(jié)構(gòu)中季銨鹽氮原子和2個亞甲二氧基發(fā)揮了作用。黃連堿中季銨鹽氮原子和2個亞甲二氧基對真菌細(xì)胞有很高的親和力，使黃連堿容易進(jìn)入真菌細(xì)胞內(nèi)�？傊诩�(xì)胞水平上，可能的作用機(jī)制是黃連堿與白色念珠菌的細(xì)胞壁結(jié)合，細(xì)胞膜滲透性改變，破壞細(xì)胞膜的營養(yǎng)物質(zhì)和排泄物，然后黃連堿擴(kuò)散進(jìn)入細(xì)胞，并進(jìn)一步結(jié)合細(xì)胞膜和細(xì)胞核的磷脂質(zhì)，導(dǎo)致細(xì)胞器的消失，損害細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能[30-32]。因此，抑制或停止了細(xì)胞的生長。
　　7 心肌保護(hù)作用
　　心肌梗死是目前嚴(yán)重威脅人類健康和生命的重大疾病之一。它是一種快速發(fā)展的心肌壞死，當(dāng)氧氣供給和需求之間存在不平衡、冠狀動脈發(fā)生嚴(yán)重堵塞時，就會導(dǎo)致心肌的傷害或死亡[33]。在心肌梗死的發(fā)病機(jī)制中，Rho激酶（Rho相關(guān)卷曲螺旋形成蛋白激酶，ROCK）起著重要作用[34]。
　　最近的研究表明，氧化物能激活RhoA/ROCK通路[35-37]。多種心血管疾病與RhoA/ROCK通路有關(guān)，如心臟肥厚和心臟衰竭，還可能與異丙腎上腺素引起的心臟衰竭有關(guān)[38-39]。RhoA/ROCK通路對異丙腎上腺素誘發(fā)的心肌梗死非常重要。Gong L L等[40]報道黃連堿可以改變RhoA和ROCK-1的表達(dá)。另外，黃連堿具有很強(qiáng)的抗氧化活性，它可以作為一種預(yù)防性的抗氧化劑，清除超氧陰離子，或作為斷鏈抗氧化劑，清除脂質(zhì)自由基。
　　黃連堿通過抗氧化和抑制RhoA/Rho激酶通路對異丙腎上腺素誘導(dǎo)的心肌梗死的大鼠具有心肌保護(hù)作用。因此可以作為一種新型的用于衰減心肌損傷的輔助治療。
　　8 其他
　　Hiroyuki H[41]和李峰等[42]報道了黃連堿具有胃黏膜保護(hù)作用。黃連堿的ED50為0.1 mg·kg-1，表明保護(hù)胃黏膜的活性高于西咪替丁和胃潰寧。Maria L C等[43]報道了黃連堿具有細(xì)胞毒性。陳柏年等[44]報道了黃連堿對L-NAME誘導(dǎo)高血壓大鼠胸主動脈功能的影響，給予L-NAME誘導(dǎo)高血壓大鼠黃連堿后對血壓和心率沒有影響，但能增加胸主動脈對細(xì)胞內(nèi)鈣釋放引發(fā)的收縮反應(yīng)性，也可降低血管對細(xì)胞外鈣內(nèi)流引起的收縮反應(yīng)性，這可能與黃連堿作用于IP3-Ca2+通路有關(guān)。
　　另外，關(guān)于黃連堿的結(jié)構(gòu)修飾及其黃連堿衍生物的藥理活性研究報道還比較少，蔣小飛等[45]報道了8-烷基黃連堿衍生物的合成及體外降糖作用：8-烷基黃連堿衍生物隨著其烷基碳鏈的延長，細(xì)胞的葡萄糖消耗量逐漸增大，當(dāng)8位烷基鏈碳原子數(shù)超過6時，葡萄糖消耗量逐漸減小。8-己基黃連堿是具有一定潛力的降糖先導(dǎo)化合物。吳建波等[46]報道了8-氧化黃連堿衍生物在多藥耐藥逆轉(zhuǎn)方面的活性，結(jié)果表明，12， 13-二硝基-8-氧化黃連堿對MCF-7/ADM細(xì)胞株的活性是陽性對照藥維拉帕米的213倍。
　　9 結(jié)語
　　綜上所述，黃連堿的藥理作用具有多樣性。近年來有關(guān)黃連堿廣泛的藥理活性實驗研究及其文獻(xiàn)報道為以黃連堿為先導(dǎo)物的創(chuàng)新藥物研究提供了大量基礎(chǔ)資料。但是，由于在制備工藝、藥理活性以及藥代學(xué)性質(zhì)等成藥性的各個方面黃連堿還不具備突出的優(yōu)勢，目前黃連堿單體還未在臨床上獲得應(yīng)用。黃連堿的這些在成藥性方面的不足就需要通過對其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾予以解決。
　　黃連堿與小檗堿均為天然的原小檗堿型生物堿季銨鹽，其結(jié)構(gòu)非常類似，區(qū)別僅為小檗堿結(jié)構(gòu)中的2個鄰位芳香甲氧基在黃連堿中被亞甲二氧基取代。小檗堿在臨床上已獲得了廣泛的應(yīng)用，且目前國內(nèi)外在小檗堿的結(jié)構(gòu)修飾及藥理活性研究方面均有大量的文獻(xiàn)報道。然而，學(xué)術(shù)界對黃連堿的結(jié)構(gòu)修飾和藥理活性研究還很不深入，其原因之一可能是受到了黃連堿原料的天然來源不如小檗堿資源豐富的制約。因此，在天然藥物化學(xué)研究領(lǐng)域中，采用有機(jī)分離和有機(jī)合成的手段，以天然資源或有機(jī)試劑為原料，尋找黃連堿及其結(jié)構(gòu)類似物的天然來源或優(yōu)化黃連堿及其結(jié)構(gòu)類似物的合成工藝，并以其作為先導(dǎo)物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，研究構(gòu)效關(guān)系，可能是開發(fā)相關(guān)新藥的一條重要途徑。
　　[參考文獻(xiàn)]
　　[1] Nagatsu T， Yamamoto T， Harada M. Purification and properties of human brain mitochondrial monoamine oxidase[J]. Enzymologia， 1970， 39： 15.
　　[2] Tipton K F， O′Carroll A M， McCrodden J M. The catalytic behavior of monoamine oxidase[J]. J Neural Transm（Suppl）， 1987， 23： 25.
　　[3] Severina I S. "Mechanism of selective inhibition by clorgyline and deprenyl of the possible nature of its form A and B" in monoamine oxidase： structure， function， and altered functions[M]. New York： Academic Press， 1979： 169. 　　[4] Deniker P. The search for new antidepressants and related drugs， in monoamine oxidase and diseases， prospects for therapy with reversible inhibitors[M]. New York： Academic Press， 1984： 3.
　　[5] Ro J S， Lee S S， Lee K S， et al. Inhibition of type A monoamine oxidase by coptisine in mouse brain[J]. Life Sci， 2001， 70： 639.
　　[6] Lee S S， Kai M， Lee M K. Effects of natural isoquinoline alkaloids on monoamine oxidase activity in mouse brain： inhibition by berberine and palmatine[J]. Med Sci Res， 1999， 27： 749.
　　[7] Lee M K， Lee K S， Kim H S， et al. Inhibitory effects of coptisine on monoamine oxidase activity[J]. Nat Prod Sci， 2000， 6： 70.
　　[8] Lee S S， Yoon-Choi H S， Kim E I， et al. Inhibition of monoamine oxidase by higenamine[J]. Med Sci Res， 1999， 27： 71.
　　[9] Ross R. Atherosclerosis——an inflammatory disease[J]. N Engl J Med，1999，340：115.
　　[10] Tanabe H， Suzuki H， Nagatsu A， et al. Selective inhibition of vascular smooth muscle cell proliferation by coptisine isolated from Coptis Rhizoma， one of the crude drugs composing Kampo medicines Unsei-in[J]. Phytomedicine， 2006， 13： 334.
　　[11] Zhan Y H， Fang L H， Ku B S. Fangchinoline inhibits rat aortic vascular smooth muscle cell proliferation and cell cycle progression through inhibition of ERK1/2 activation and c-fos expression[J]. Biochem Pharmacol， 2003， 66： 1853.
　　[12] Ferri， N， Yokoyama K， Sadilek M， et al. Ajoene， a garlic compound， inhibits protein prenylation and arterial smooth muscle cell proliferation[J]. Br J Pharmacol， 2003， 138： 811.
　　[13] Kobayashi S， Mimura Y， Notoya K， et al. Antiproliferative effects of the traditional Chinese medicine Shimotsu-to， its component cnidium rhizoma and derived compounds on primary cultures of mouse aorta smooth muscle cells[J]. Jpn J Pharmcol，1992， 60： 397.
　　[14] Alcocer F， Whitley D， Salazar-Gonzalez J F， et al. Quercetin inhibits human vascular smooth muscle cell proliferation and migration[J]. Surgery， 2002， 131： 198.
　　[15] Shin J S， Kim E I， Kai M， et al. Inhibition of dopamine biosynthesis by protoberberine alkaloids in PC12 cells[J]. Neurochem Res， 2000， 25： 363.
　　[16] Asagiri M， Takayanagi H. The molecular understanding of osteoclast differentiation[J]. Bone， 2007， 40： 251.
　　[17] Arai F， Miyamoto T， Ohneda O， et al. Commitment and differentiation of osteoclast precursor cells by the sequential expression of c-Fms and receptor activator of nuclear factor κB （RANK） receptors[J]. J Exp Med， 1999， 190（12）： 1741. 　　[18] Boyle W J， Simonet W S， Lacey D L. Osteoclast differentiation and activation[J]. Nature， 2003， 423： 337.
　　[19] Hofbauer L C， Khosla S， Dunstan C R， et al. The roles of osteoprotegerin and osteoprotegerin ligand in the paracrine regulation of bone resorption[J]. J Bone Miner Res， 2000， 15： 2.
　　[20] Udagawa N， Takahashi N， Yasuda H， et al. Osteoprotegerin produced by osteoblasts is an important regulator in osteoclast development and function[J]. Endocrinology， 2000， 141： 3478.
　　[21] Ji W L， Ayumi I， Shin-ichi H， et al. Coptisine inhibits RANKL-induced NF-κB phosphorylation in osteoclast precursors and suppresses function through the regulation of RANKL and OPG gene expression in osteoblastic cells[J]. J Nat Med， 2012， 66： 8.
　　[22] Suda T， Takahashi N， Udagawa N， et al. Modulation of osteoclast differentiation and function by the new members of the tumor necrosis factor receptor and ligand families[J]. Endocr Rev， 1999， 20： 345.
　　[23] Chang E J， Kim H J， Ha J， et al. Hyaluronan inhibits osteoclast differentiation via Toll-like receptor 4[J]. J Cell Sci， 2007， 120： 166.
　　[24] Tanabe H， Suzuki H， Inoue M， et al. Double blockade of cell cycle progression by coptisine in vascular smooth muscle cells[J]. Biochem Pharmacol， 2005， 70： 1176.
　　[25] Hiroka S， Hiroki T， Hajinme M， et al. Selective regulation of multidrug resistance protein in vascular smooth muscle cells by the isoquinoline alkaloid coptisine[J]. Biol Pharm Bull， 2010， 33： 677.
　　[26] Batovska D， Parushev S， Slavova A， et al. Study on the substituents′effects of a series of synthetic chalcones against the yeast Candida albicans[J]. Eur J Med Chem， 2007， 42： 87.
　　[27] 周偉澄， 周后元. 唑類抗真菌藥的合成評述[J]. 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志， 2006， 37（2）： 125.
　　[28] 冷萍， 郭秀麗， 楊月， 等. 羽苔素E體外抗真菌活性及逆轉(zhuǎn)氟康唑耐藥的初步研究[J]. 中國藥學(xué)雜志， 2007， 42（5）： 349.
　　[29] Kong W J， Zhao X H， Xiao X H， et al. Investigation of the anti-fungal activity of coptisine on Candida albicans growth by microcalorimetry combined with principal component analysis[J]. J App Micro， 2009， 107： 1072.
　　[30] Iwasa K， Kamigauchi M， Ueki M， et al. Antibacterial activity and structure-activity relationships of berberine analogs[J]. Eur J Med Chem， 1996， 31： 469.
　　[31] Donlan R M， Costerton J W. Biofilms： survival mechanisms of clinically relevant microorganisms[J]. Clin Microbiol Rev， 2002， 15： l67.
　　[32] 楊勇， 葉小利， 李學(xué)剛. 4種黃連生物堿的抑菌作用[J]. 時珍國醫(yī)國藥， 2007， 18（12）： 3013.
　　[33] Korkmaz S， Radovits T， Barnucz E， et al. Pharmacological activation of soluble guanylate cyclase protects the heart against ischemic injury[J]. Circulation， 2009， 120： 677. 　　[34] Hattori T， Shimokawa H， Higashi M， et al. Long-term inhibition of Rho-kinase suppresses left ventricular remodeling after myocardial infarction in mice[J]. Circulation， 2004， 109： 2234.
　　[35] Satoh K， Fukumoto Y， Shimokawa H. Rho-kinase： important new therapeutic target in cardiovascular diseases[J]. Am J Physiol Heart Circ Physiol， 2011， 301： H287.
　　[36] Chandra S， Romero M， Shatanawi A， et al. Oxidative species increase arginase activity in endothelial cells through the RhoA/Rho kinase pathway[J]. Br J Pharmacol， 2012， 165： 506.
　　[37] Noma K， Goto C， Nishioka K， et al. Roles of rho-associated kinase and oxidative stress in the pathogenesis of aortic stiffness[J]. J Am Coll Cardiol， 2007， 49： 698.
　　[38] Chau V Q， Salloum F N， Hoke N N， et al. Mitigation of the progression of heart failure with sildenafil involves inhibition of RhoA/Rho-kinase pathway[J]. Am J Physiol Heart Circ Physiol， 2011， 300： H2272.
　　[39] Yatani A， Irie K， Otani T， et al. RhoA GTPase regulates L-type Ca2+ currents in cardiac myocytes[J]. Am J Physiol Heart Circ Physiol， 2005， 288： H650.
　　[40] Gong L L， Fang L H， Wang S B， et al. Coptisine exert cardioprotective effect through anti-oxidative and inhibition of RhoA/Rho kinase pathway on isoproterenol-induced myocardial infarction in rats[J]. Atherosclerosis， 2012， 222： 50.
　　[41] Hirano H， Osawa E， Yamaoka Y， et al. Gastric-mucous membrane protection activity of coptisine derivatives[J]. Biol Pharm Bull， 2001， 24： 1277.
　　[42] 李峰，張浩，華樺，等.黃連堿對應(yīng)激所致小鼠胃黏膜損傷的保護(hù)作用[J].華西藥學(xué)雜志， 2007， 22（6）： 713.
　　[43] Maria L C， Carlo B， Andrea M， et al. Cytotoxicity evaluation of natural coptisine and synthesis of coptisine from berberine[J]. Farmaco， 2001， 56： 403.
　　[44] 陳柏年，于曉彥，孫加琳，等.黃連堿對L-NAME誘導(dǎo)高血壓大鼠胸主動脈功能的影響[J].中國藥理學(xué)通報， 2011，， 27（5）： 610.
　　[45] 蔣小飛，李學(xué)剛，湯琳，等. 8-烷基黃連堿同系物的合成及體外降糖作用[J]. 中草藥， 2011， 42（4）： 640.
　　[46] Wu J B， Lei F， Cui X J， et al. Design， synthesis and multidrug resistance reversal activity evaluation of 8-oxocoptisine derivatives[J]. Med Chem， 2012， 8： 742.
　　Advance in studies on pharmacological activity of coptisine hydrochloride
　　ZHANG Zhi-hui， DENG An-jun， YU Jin-qian， LI Zhi-hong， WU Lian-qiu， WANG Wen-jie， QIN Hai-lin（State Key Laboratory of Bioactive Substance and Function of Natural Medicines， Institute of Materia Medica，
　　Peking Union Medical College， Chinese Academy of Medical Sciences， Beijing 100050， China）
　　[Abstract] Coptisine hydrochloride， as a natural protoberberine alkaloid quaternary ammonium salt， can be found in many species of Ranunculaceae and Papaveraceae plants. Despite no in-depth studies on coptisine hydrochloride， some literatures have reported that coptisine hydrochloride has such pharmacological activities as inhibition of monoamine oxidase of type A， selective inhibition and double inhibition against vascular smooth muscle cell proliferation， inhibition of differentiation and function of osteoclasts， selective regulation of multidrug-resistant and drug-resistant proteins in vascular smooth muscle cells， anti-fungus， protection of gastric-mucous membrane， cytotoxicity， and myocardial protection. Given to the fact of the lack of systematic review and summary of studies on coptisine hydrochloride， we summarize and analyze the study literatures on the pharmacological activity of coptisine hydrochloride published in recent years， so as to provide information for studies on new drugs of coptisine hydrochloride on the basis of the pharmacological activity.
　　[Key words] coptisine hydrochloride； pharmacological activity； advance in studies
　　doi：10.4268/cjcmm20131703
　　[責(zé)任編輯 張寧寧]

  本文關(guān)鍵詞：黃連堿藥理活性研究進(jìn)展，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。