本文關(guān)鍵詞：基于傾向評分法研究真實世界參芪扶正注射液對腫瘤患者臨床結(jié)局的影響，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

基于傾向評分法研究真實世界參芪扶正注射液對腫瘤患者臨床結(jié)局的影響

發(fā)布日期： 2014-05-07 發(fā)布：  

  2013年18期目錄       本期共收錄文章20篇

　　[摘要] 目的：運用傾向評分法分析真實世界中參芪扶正注射液對腫瘤患者臨床結(jié)局的影響。方法：基于全國20家三級甲等醫(yī)院的HIS數(shù)據(jù)，選取年齡在18～80歲的惡性腫瘤患者，按使用參芪扶正注射液或者使用另一種抗腫瘤的中藥注射劑的病例分為觀察組和對照組，根據(jù)對混雜因素控制程度的不同，分別采用卡方檢驗、Fisher精確檢驗、分層分析、Logistic回歸、傾向性評分加權(quán)的Logistic回歸、帶協(xié)變量調(diào)整的傾向性評分加權(quán)Logistic回歸，從多層面分析參芪扶正注射液對腫瘤患者死亡率的影響。結(jié)果：分層分析結(jié)果表明，在老年分組和入院病情“急”分組、“危”分組中，2組比值的檢驗P均<0.05，顯示這些分組中觀察組的死亡率明顯低于對照組。平衡72個混雜因素之后，統(tǒng)計結(jié)果也顯示觀察組的死亡率顯著低于對照組。結(jié)論：基于現(xiàn)有的HIS數(shù)據(jù)和研究方法認為，參芪扶正注射液輔助治療腫瘤可降低患者的死亡率。
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　　[關(guān)鍵詞] 參芪扶正注射液；傾向評分法；真實世界；腫瘤；臨床結(jié)局
　　關(guān)于真實世界的數(shù)據(jù)分析與研究，如何降低非隨機對照試驗混雜因素（即協(xié)變量）導致的選擇性偏倚，保證組間基線數(shù)據(jù)的均衡可比，是目前臨床研究方法學較為關(guān)注的科學問題。控制混雜偏倚的方法主要包括在研究設(shè)計階段進行配比，或在數(shù)據(jù)分析階段根據(jù)混雜因素分層，或采用多因素數(shù)學模型進行調(diào)整等。但這些傳統(tǒng)方法存在一定的局限性。例如分層分析只能控制少數(shù)混雜因素。Logistic回歸可以解決混雜因素較多的問題，但要求混雜因素是獨立的，不存在共線性問題，而且各組樣本含量應(yīng)大于自變量數(shù)的20倍，然而事務(wù)型數(shù)據(jù)的HIS數(shù)據(jù)常常不能滿足這樣的要求。傾向性評分法（ propensity score，PS） 作為一種均衡基線的新方法[1]經(jīng)Rosenbaum 和Rubin 于20世紀80 年代提出后引起了廣泛關(guān)注，主要應(yīng)用于觀察性和臨床非隨機化數(shù)據(jù)的研究。其優(yōu)點在于它能將多個協(xié)變量綜合為一個值來分析，既避免了過度分層和過分匹配等問題，同樣也避免了自變量間的共線性問題，并且簡化了多重結(jié)果需要考慮的事項。本文通過運用傾向性評分法，對HIS 數(shù)據(jù)進行混雜偏倚矯正，模擬隨機對照試驗，探討真實世界參芪扶正注射液（麗珠集團利民制藥廠，國藥準字Z19990065，以下簡稱參芪扶正）輔助治療腫瘤對患者臨床結(jié)局的影響。
　　1 材料與方法
　　1.1 數(shù)據(jù)來源
　　HIS數(shù)據(jù)來自“中藥上市后HIS數(shù)據(jù)整合系統(tǒng)”（http：//www.crpcm.com/）。系統(tǒng)由全國各地20家三甲醫(yī)院的HIS（hospital information system，HIS）住院數(shù)據(jù)整合而成。數(shù)據(jù)分為5個模塊，包括患者的一般信息、診斷信息、醫(yī)囑信息、實驗室檢查信息和分類費用信息，但不包括病程記錄等文本數(shù)據(jù)。系統(tǒng)通過設(shè)計視圖將結(jié)構(gòu)和數(shù)據(jù)統(tǒng)一形成一體化數(shù)據(jù)倉庫，存貯于SQL Server 2008中[2]。提取其中使用參芪扶正51 898例患者和使用另1種輔助治療腫瘤的中藥注射劑32 111例患者的信息作為本次研究的數(shù)據(jù)。
　　1.2 納入標準
　　僅使用過這2種目標藥物其中1種；主要診斷包含腫瘤（各種“癌”及惡性“瘤”）；腫瘤治療療效明確；年齡在18～80歲。
　　1.3 病例篩選與分組
　　將使用參芪扶正且符合上述納入標準的患者作為觀察組，共計9 157例；將使用另一種輔助治療腫瘤的中藥注射劑且符合上述納入標準的患者作為對照組，共計2 175例。
　　1.4 統(tǒng)計方法與統(tǒng)計軟件
　　根據(jù)對混雜因素控制程度的不同，分別采用列聯(lián)分析、分層分析、Logistic回歸、傾向性評分加權(quán)的Logistic回歸、帶協(xié)變量調(diào)整的傾向性評分加權(quán)Logistic回歸，從多層面分析參芪扶正對腫瘤患者死亡率的影響。統(tǒng)計軟件為SAS軟件9.2版，R軟件 2.15版。
　　本研究所采用的統(tǒng)計分析方法是generalized boosted models（GBM） 加權(quán)傾向評分法，它是一種用于估計傾向評分的多元非參數(shù)回歸技術(shù)，其優(yōu)勢在于可以估計關(guān)注變量和大量的協(xié)變量之間的非線性關(guān)系[3]。
　　1.5 結(jié)局指標
　　HIS數(shù)據(jù)庫西醫(yī)診斷表中腫瘤治療結(jié)果作為結(jié)局評價指標，治療結(jié)果為死亡者作為死亡人群，將痊愈、好轉(zhuǎn)、無效合并定義為非死亡人群。通過上述統(tǒng)計方法對2組患者的死亡率進行兩兩計較，采用卡方檢驗、Fisher精確檢驗等檢驗2組的比值是否具有統(tǒng)計學意義。若P<0.05，認為2組患者的死亡率有明顯差異，若P>0.05，則認為2組患者的死亡率無明顯差異。
　　2 結(jié)果
　　2.1 列聯(lián)分析
　　比較2組患者的死亡率，進行卡方檢驗或Fisher精確檢驗。再分別以性別、年齡、入院病情、用藥療程、用藥劑量分層，進行Cochran-Mantel-Haenszel分層卡方檢驗。見表1。不分層卡方檢驗P>0.05，說明在未平衡協(xié)變量影響的情況下，可認為2組的死亡率沒有顯著差異。通過分層分析，發(fā)現(xiàn)以年齡分層，66～80歲分組，以入院病情分層，病情“急”分組、病情“�！狈纸M的P<0.05，且平衡后CMH卡方檢驗P<0.05，顯示這些分組中觀察組的死亡率明顯低于對照組。其他分組的P>0.05，顯示年齡18～65歲、入院病情一般的分組，2組的死亡率沒有明顯差異。另以性別、用藥療程、用藥劑量分層，如以年齡分層，也顯示2組的死亡率沒有明顯差異。盡管其中超劑量分組的P<0.05，但平衡后CMH卡方檢驗P>0.05，說明平衡用藥劑量影響之后，2組的死亡率沒有明顯差異。
　　2.2 傾向行評分
　　2.2.1 混雜因素對處理分配的影響程度 考慮對比較2種不同藥物間療效可能產(chǎn)生干擾的變量，本研究選擇了72個混雜因素，具體包括年齡、性別、入院病情、病危天數(shù)、病重天數(shù)、住院天數(shù)、費別、總費用、用藥療程、用藥劑量、合并疾病（除“腫瘤”外主要診斷頻數(shù)最高的前10種疾病，剩余疾病歸為“其他合并疾病”）以及合并用藥（除未使用參芪扶正組和參芪扶正外頻數(shù)最高的前50種用藥，剩余用藥歸為“其他合并用藥”）。并計算出各混雜因素對處理分配的影響程度。影響程度較高的10個混雜因素見圖2，分別為甘草酸、住院費用、泮托拉唑、住院費別、果糖、還原型谷胱甘肽、昂丹司瓊、復方苦參注射液、維生素、甲氧氯普胺。 　　2.2.2 GBM傾向評分對混雜因素的平衡效果 本研究采用GBM傾向評分加權(quán)法來平衡各混雜因素，傾向評分加權(quán)前后各協(xié)變量的K-S與P可以看出其平衡效果，見表2。加權(quán)前，許多協(xié)變量在2組間有顯著的差異，P<0.05，故拒絕原假設(shè)；加權(quán)后，大多數(shù)協(xié)變量在2組間的差異不顯著，可以認為經(jīng)過加權(quán)，2組患者間協(xié)變量的分布基本無差異。從統(tǒng)計的角度，可以認為傾向評分能夠平衡混雜因素之間的差異，見圖3。
　　2.2.3 Logistic回歸 本研究采用了3種不同的Logistic回歸來分析2組患者的死亡率是否有差異，結(jié)果見表3。Logistic回歸中，觀察組的分組變量取值為1，對照組的分組變量取值為0。其中方法三選用的協(xié)變量為入院病情、用藥劑量、動脈粥樣硬化、復方苦參注射液、其他合并用藥。3種方法的回歸系數(shù)均為負值，顯示觀察組的死亡率低于對照組。方法一檢驗P>0.05，說明無統(tǒng)計學意義，2組之間無顯著差異。方法二和方法三檢驗P<0.05，表明平衡協(xié)變量影響之后，2組患者的死亡率有顯著差異，且具有統(tǒng)計學意義，可認為觀察組死亡率顯著低于對照組。
　　3 討論
　　腫瘤是目前危害人類健康的主要疾病之一。近年，我國惡性腫瘤的發(fā)病率呈逐年上升趨勢。據(jù) 2010 年中國衛(wèi)生統(tǒng)計年鑒數(shù)據(jù)顯示，2009 年城市和農(nóng)村居民惡性腫瘤死亡人數(shù)占所有死亡人數(shù)的比例分別為27.01%，24.26%，均排第1位[4]。尋找有效治療腫瘤的藥物和方法，已成為臨床醫(yī)學面臨的重要課題。中藥注射劑在臨床被廣泛運用于抗腫瘤，聯(lián)合其他藥物或者放射治療，已成為我國臨床常用的惡性腫瘤綜合治療的有效手段之一。中醫(yī)學強調(diào)整體觀念、辨證論治，注重提高機體的整體功能以達到抗病能力。腫瘤發(fā)病機制主要為正氣虛弱，陰陽失衡，邪毒乘虛而入，致使臟腑功能失調(diào)，氣滯血瘀，日久形成腫塊，正虛、血瘀是腫瘤發(fā)生的主要因素。因此，在抗腫瘤治療的同時，需要扶正治療，扶助正氣、補益氣血是治療腫瘤的重要原則。參芪扶正采用我國傳統(tǒng)的扶正補氣中藥黨參、黃芪為原料，以現(xiàn)代高新技術(shù)提取分離出黃酮苷、皂苷等有效成分，配制成250 mL的大容量注射劑，具有扶正固本，益氣補虛的功效，用于氣虛證肺癌、胃癌的輔助治療。臨床研究顯示，參芪扶正有助于提高放、化療患者療效[5]、保護血象，提高氣虛患者免疫功能、改善氣虛癥狀及生存質(zhì)量[6]。
　　為了解真實世界臨床實際中參芪扶正輔助治療腫瘤的療效，本研究采用了目前可以在缺乏隨機化處理分配的情況下增加治療組可比性的創(chuàng)新性統(tǒng)計方法——傾向性評分進行數(shù)據(jù)分析。通過以上的研究流程可以看出，數(shù)據(jù)分析經(jīng)過了未控制混雜因素-控制單個混雜因素-控制多個混雜因素的過程，分析結(jié)果隨著統(tǒng)計方法的不同而改變。在控制混雜因素之前，統(tǒng)計結(jié)果顯示兩組的死亡率無顯著差異�？刂茊蝹�混雜因素之后，統(tǒng)計結(jié)果顯示，在老年分組和入院病情“急”分組、“�！狈纸M中，2組比值的檢驗P<0.05，顯示這些分組中2組的死亡率有顯著差異。運用GBM傾向評分法，控制多個混雜因素之后，3種Logistic回歸系數(shù)均為負值，說明2組之間的死亡率有顯著差異。傳統(tǒng)Logistic回歸的檢驗P>0.05，不支持上述假設(shè)。然而，不帶協(xié)變量的傾向評分加權(quán)Logistic回歸和帶協(xié)變量的傾向評分加權(quán)Logistic回歸的檢驗P<0.05，表明平衡協(xié)變量影響之后，假設(shè)成立，2組患者的死亡率有顯著差異，從而認為在臨床腫瘤的治療過程中，在對癥治療的同時，使用參芪扶正可降低患者的死亡率。
　　綜上所述，傾向性評分法是對控制混雜偏倚的一種有效的方法，將成為研究HIS數(shù)據(jù)的有力工具，可為臨床試驗建立假設(shè)或提供足夠證據(jù)。然而也存在一定的局限性，由于此方法有嚴格的假設(shè)條件， 要求盡可能地納入所有的混雜因素，，由于未在方案設(shè)計階段實施隨機化，因此無法消除未知混雜因素的影響。如果協(xié)變量選擇不恰當會降低效能，甚至會增加偏倚，但如果樣本量足夠大，即使協(xié)變量的選擇不當也不會受到較大影響[7-9]。
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　　Effects of parenterally administered Shenqi Fuzheng on patient outcomes
　　with tumor using propensity score
　　AI Qing-hua1， ZENG Xian-bin2， XIE Yan-ming1*
　�。�1. Institute of Basic Research in Clinical Medicine， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100700， China；
　　2.Renmin University of China， Beijing 100872， China）
　　[Abstract] Objective： Use propensity score methods to explore the effect of parenterally administered Shenqi Fuzheng on clinical outcome of patients with tumor. Method： HIS data from 20 hospitals was analyzed. Patients suffering from malignant tumor， ranging from 18 to 80 years， Were divided into the treatment group and control group. The treatment group was given parenterally administered Shenqi Fuzheng， the control group received other parenterally administered anti-cancer medicines. Various levels of controls for confounding factors were applied， including chi-square test， Fisher exact test， stratified analysis， logistic regression， and logistic regression based on adjusted propensity score， to assess parenterally administered Shenqi Fuzheng′s clinical effects. Result： Stratified analysis showed that among elderly patients whose condition was classified as either ′urgent′ or ′dangerous′. Comparing these two sub-groups it was found that the test P<0.05. The treatment group had a significantly lower mortality rate than the control group. After adjusting for 72 confounding factors， the statistical results also show that the mortality rate overall in the treatment group was significantly lower than in the control group. Conclusion： Analysis of HIS data showed that parenterally administered Shenqi Fuzheng can reduce mortality due to malignant cancer when compared to other available treatments.
　　[Key words] parenterally administered Shenqi Fuzheng； propensity score； real world； malignant tumor； clinical outcome
　　doi：10.4268/cjcmm20131837

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