本文關(guān)鍵詞：基于ERS介導(dǎo)的凋亡信號(hào)通路探討中藥治療糖尿病心肌病的機(jī)制

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【摘要】：目的：糖尿病心肌病發(fā)病率逐漸增高,已嚴(yán)重威脅到糖尿病患者的長(zhǎng)期生存,成為導(dǎo)致糖尿病患者死亡的首位原因。心肌細(xì)胞凋亡與糖尿病心肌病關(guān)系密切。凋亡主要有三條途徑：死亡受體介導(dǎo)的外源性途徑、線粒體介導(dǎo)的內(nèi)源性途徑、ERS(內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激)介導(dǎo)的途徑。前兩條途徑研究較多,第三條途徑目前研究較少,已成為當(dāng)前的研究焦點(diǎn)。ERS介導(dǎo)的凋亡機(jī)制可為中藥防治糖尿病心肌病提供新的方向。探尋糖尿病心肌病發(fā)病過(guò)程中ERS的發(fā)生發(fā)展特點(diǎn),觀察心肌細(xì)胞的凋亡現(xiàn)象。探討黃芪與葛根聯(lián)用對(duì)糖尿病心肌結(jié)構(gòu)的保護(hù)效果,以及是否通過(guò)影響ERS凋亡通路的主要因子,從而起到減輕心肌細(xì)胞凋亡的作用。方法：將C57BL/6J小鼠設(shè)為正常組,將糖尿病KKAy小鼠按隨機(jī)血糖隨機(jī)分為模型組和治療組。每組均為30只。正常組普通飼料飼養(yǎng),模型組與治療組高脂飼料飼養(yǎng)。正常組與模型組每日腹腔注射與治療組相同體積的生理鹽水(4.3ml/kg)。治療組每日腹腔注射黃芪注射液(3ml/kg)和葛根素注射液(1.3ml/kg),兩種藥物先后注射。分別于20周齡、24周齡、28周齡各處死10只,空腹摘眼球取血1m1,檢測(cè)血清中血糖、甘油三酯、總膽固醇含量。同時(shí),取心臟組織,部分固定,以備觀察組織形態(tài)；剩余心臟組織凍存用于檢測(cè)mRNA與蛋白表達(dá)。結(jié)果：(1)20、24、28周齡時(shí),模型組血糖、甘油三酯及總膽固醇均高于正常組,且有顯著差異；治療組較模型組降低,20周和24周有顯著性差異,28周差異不明顯。(2)HE染色顯示,20周、24周、28周,正常組小鼠心肌細(xì)胞排列整齊,結(jié)構(gòu)完整、清晰。模型組小鼠部分心肌細(xì)胞萎縮,胞漿溶解,少數(shù)細(xì)胞壞死,彌漫無(wú)核。治療組小鼠心肌細(xì)胞有輕度萎縮。(3) Masson染色顯示,正常組心肌細(xì)胞間有少許膠原纖維,細(xì)胞排列整齊。模型組心臟間質(zhì)有較多膠原纖維堆積。治療組與模型組相比病變較輕。(4)透射電鏡顯示,正常組小鼠心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)完好,線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)清楚完整。模型組小鼠心肌細(xì)胞胞漿疏松,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及細(xì)胞核腫脹,線粒體腫脹、嵴消失。與模型組相比,治療組內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與線粒體腫脹不明顯。(5) TUNEL法檢測(cè)細(xì)胞凋亡,結(jié)果顯示,正常組心肌細(xì)胞有少量細(xì)胞凋亡,模型組心肌細(xì)胞凋亡細(xì)胞較正常組較多。治療組與模型組相比,凋亡細(xì)胞數(shù)量較少。(6) Real Time PCR檢測(cè)各目標(biāo)基因mRNA的表達(dá),XBP1U的表達(dá)量在治療組和模型組都比正常組增多,治療組比模型組增多。GRP78、IRE1α、XBPIS、CHOP、PUMA在模型組的表達(dá)比正常組高,治療組表達(dá)比模型組減少,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。(7) Western blotting結(jié)果顯示,治療組和模型組GRP78、IRE1α、XBP1、CHOP、 PUMA蛋白表達(dá)均較正常組升高,但治療組比模型組降低,有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論：(1)在糖尿病早期,黃芪注射液與葛根素注射液聯(lián)用能顯著地降低血糖、血脂,后期效果不明顯。(2)糖尿病早期心肌就開(kāi)始發(fā)生病理改變,并且開(kāi)始出現(xiàn)心肌細(xì)胞凋亡,黃芪注射液與葛根素注射液聯(lián)用能夠有效減輕心肌的病變,明顯減少心肌細(xì)胞凋亡。(3)糖尿病心肌損害過(guò)程中發(fā)生了ERS,黃芪注射液與葛根素注射液聯(lián)用能夠抑制ERS相關(guān)因子的表達(dá),很可能基于此而抑制心肌細(xì)胞的凋亡,達(dá)到治療糖尿病心肌病的效果。
【關(guān)鍵詞】：ERS 凋亡 糖尿病心肌病 葛根 黃芪
【學(xué)位授予單位】：北京中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R259
【目錄】：

• 摘要5-7
• ABSTRACT7-10
• 符號(hào)說(shuō)明10-11
• 第一部分 文獻(xiàn)綜述11-33
• 綜述一：糖尿病心肌病的中醫(yī)藥治療及黃芪和葛根治療糖尿病心肌病的研究進(jìn)展11-20
• 1. 糖尿病心肌病的中醫(yī)學(xué)認(rèn)識(shí)11-13
• 2. 中醫(yī)藥治療糖尿病心肌病的現(xiàn)狀13-14
• 3. 黃芪、葛根治療糖尿病心肌病的研究進(jìn)展14-16
• 4. 黃芪注射液與葛根素注射液聯(lián)用對(duì)治療糖尿病心肌病的價(jià)值16-17
• 參考文獻(xiàn)17-20
• 綜述二：糖尿病心肌病過(guò)程中由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡機(jī)制20-33
• 1. 糖尿病心肌病20-21
• 2. 細(xì)胞凋亡21-22
• 3. 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與未折疊蛋白反應(yīng)22-24
• 4. ERS相關(guān)因子24-28
• 5. ERS與心肌細(xì)胞凋亡的關(guān)系28-29
• 參考文獻(xiàn)29-33
• 前言33-34
• 第二部分 實(shí)驗(yàn)研究 基于ERS介導(dǎo)的凋亡信號(hào)通路探討黃芪注射液聯(lián)用葛根素注射液治療糖尿病心肌病的機(jī)制34-63
• 材料34-36
• 方法36-46
• 結(jié)果46-55
• 小結(jié)55
• 討論55-63
• 結(jié)語(yǔ)63-64
• 參考文獻(xiàn)64-67
• 附錄 縮略詞67-70
• 致謝70-71
• 在學(xué)期間主要研究成果71-72
• 個(gè)人簡(jiǎn)歷72

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本文編號(hào)：521053