本文關(guān)鍵詞：化濁祛濕方通過SREBP-2調(diào)節(jié)膽固醇代謝的機制研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：背景：高脂血癥為內(nèi)科臨床常見病、多發(fā)病,主要表現(xiàn)為總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白水平升高,伴或者不伴有高密度脂蛋白水平降低,可嚴(yán)重?fù)p害人體的心血管系統(tǒng),是冠心病、動脈粥樣硬化的危險因素。西藥降脂藥物對本病有一定的療效,但也存在如肝、腎功能異常、肌毒性等不良反應(yīng)�；瘽犰顫穹结槍Ω咧Y形成的源頭“濕濁”先證用藥,前期大量臨床研究顯示能有效降低血清CHOL水平。最新研究熱點的肝臟脂代謝調(diào)控中心,包括SREBP-2基因其下游HMGCR、LDLR、PCSK9基因等是調(diào)節(jié)CHOL代謝的靶基因,因此我們推測化濁祛濕方調(diào)節(jié)膽固醇代謝的作用機制是通過SREBP-2基因及相關(guān)靶基因?qū)崿F(xiàn)的。為此,本研究擬從血清生化、組織病理改變、基因表達(dá)等方面進(jìn)一步探討化濁祛濕方調(diào)節(jié)膽固醇代謝的基因靶點及分子機制,為脂代謝紊亂早期廣泛應(yīng)用化濁祛濕方截斷病勢提供有效依據(jù)。目的：觀察化濁祛濕方對高脂血癥SD大鼠模型血清膽固醇及肝腎功能的影響；觀察化濁祛濕方對肝內(nèi)脂質(zhì)含量影響；探討化濁祛濕方調(diào)節(jié)膽固醇代謝的作用機制。方法：96只SD大鼠隨機抽取18只最為空白組,普通飼料飼養(yǎng),其余78只大鼠均以高脂飼料飼養(yǎng)。飼養(yǎng)4周后,所有大鼠目內(nèi)眥取血檢查血脂水平,確認(rèn)造模是否成功。造模成功后依據(jù)血脂水平,將78只高脂飼料飼養(yǎng)的大鼠隨機分為模型組18只、辛伐他汀組12只、絞股藍(lán)組12只、化濁祛濕方低劑量組12只、化濁祛濕方中劑量組12只及化濁祛濕方高劑量組12只,各組均高脂飼料飼養(yǎng)至實驗結(jié)束。造模成功后,采用經(jīng)口灌胃的方式對大鼠進(jìn)行藥物干預(yù)。其中,空白組和模型組給予高純水,辛伐他汀組給予配置的辛伐他汀片灌胃溶液,絞股藍(lán)組給予配置的絞股藍(lán)總甙片灌胃溶液,化濁祛濕方低劑量組給予配置的化濁祛濕方低劑量灌胃溶液,化濁祛濕方中劑量組給予配置的化濁祛濕方中劑量灌胃溶液,化濁祛濕方高劑量組給予配置的化濁祛濕方高劑量灌胃溶液。各組均按照每100g體重1m1容量稱取,每天灌胃1次,連續(xù)12周。每日測量所有大鼠體重,并每周記錄一次體重；分別于造模4周后和藥物干預(yù)第4、8、12周后取血,利用全自動生化分析儀檢測CHOL、LDL-C、HDL-C、VLDL水平,第12周時檢測ALT、AST、 BUN、Cr等安全性指標(biāo)；造模成功后,空白組和模型組隨機各抽取4只大鼠,獲取肝臟組織,藥物干預(yù)第12周后,每組隨機抽取各4只大鼠,獲取肝臟組織,采用油紅0染色法光學(xué)顯微鏡下觀察不同組間肝內(nèi)脂質(zhì)含量的差異。藥物干預(yù)第12周后,每組隨機抽取大鼠各6只,獲取肝臟組織,采用Real-time PCR技術(shù)檢測SREBP-2基因及其下游HMGCR、PCSK9、LDLR基因的表達(dá)。結(jié)果：(1)血脂水平及肝腎功能：從藥物干預(yù)第8周開始,化濁祛濕方中劑量組就顯示出良好的降低血清CHOL效果,與模型組比較血清CHOL水平明顯降低(P0.05),與空白組比較血清CHOL水平與之無明顯差異(P0.05)。藥物干預(yù)第12周后,辛伐他汀組、化濁祛濕方低劑量組、化濁祛濕方中劑量組、化濁祛濕方高劑量組均顯示出良好的治療效果,血清CHOL水平與空白組比較無明顯差異(P0.05),且與模型組比較,化濁祛濕方低劑量組、化濁祛濕方中劑量組、化濁祛濕方高劑量組血清CHOL水平明顯降低(P0.05)。藥物干預(yù)12周后,除化濁祛濕方高劑量組外,各治療組血清LDL-C水平改善均不明顯；藥物干預(yù)12周后,除絞股藍(lán)組外,各治療組血清VLDL水平均明顯改善。藥物干預(yù)12周后,各組血清HDL-C、ALT、AST、BUN、Cr水平均無明顯變化。(2)組織病理改變：藥物干預(yù)12周后,肝組織油紅0染色證實,除絞股藍(lán)組外,其余各治療組大鼠肝細(xì)胞油紅0染色結(jié)果介于正常組與模型組之間,大鼠肝細(xì)胞腫脹減輕或消失,細(xì)胞核呈藍(lán)色,細(xì)胞內(nèi)脂滴面積變小、數(shù)量減少,或僅含少量脂滴,其中以辛伐他汀組和化濁祛濕方中劑量組大鼠肝細(xì)胞脂滴含量與正常組最為接近。(3)基因表達(dá)水平：藥物干預(yù)第12周后,在SREBP-2 mRNA表達(dá)方面,絞股藍(lán)組化濁祛濕方高劑量組辛伐他汀組空白組化濁祛濕方低劑量組化濁祛濕方中劑量組模型組。與空白組比較,模型組具有統(tǒng)計學(xué)差異(P0.05),其余各組均不具有統(tǒng)計學(xué)差異(P0.05)。在HMGCR mRNA表達(dá)方面,絞股藍(lán)組化濁祛濕方高劑量組辛伐他汀組空白組模型組化濁祛濕方中劑量組化濁祛濕方低劑量組。與空白組比較,化濁祛濕方低劑量組、化濁祛濕方中劑量組具有統(tǒng)計學(xué)差異(P0.05),其余各組均不具有統(tǒng)計學(xué)差異(P0.05)。在PCSK9 mRNA表達(dá)方面,空白組辛伐他汀組化濁祛濕方高劑量組絞股藍(lán)組化濁祛濕方中劑量組化濁祛濕方低劑量組模型組。與空白組比較,模型組、化濁祛濕方低劑量組、化濁祛濕方中劑量組具有統(tǒng)計學(xué)差異(P0.05),其余各組均不具有統(tǒng)計學(xué)差異(P0.05)。在LDLR mRNA表達(dá)方面,辛伐他汀組絞股藍(lán)組化濁祛濕方低劑量組化濁祛濕方中劑量組化濁祛濕方高劑量組模型組空白組,與空白組比較,各組均不具有統(tǒng)計學(xué)差異(P0.05)。結(jié)論：化濁祛濕方可以有效降低血清CHOL水平,可能與抑制SREBP-2 mRNA及其信號通路中HMGCR mRNA表達(dá),阻止膽固醇合成有關(guān)。路志正教授用調(diào)理脾胃祛濕化濁法,針對痰濕中阻、運化失常等內(nèi)傷脾胃病理機制,在痰濕尚未形成之前,對痰濕的源頭進(jìn)行早期干預(yù),加強脾胃運化,從源頭治起,阻止膽固醇過多合成,實際上是將高脂血癥的治療前移,防止疾病的進(jìn)一步發(fā)展,是中醫(yī)既病防變、治未病學(xué)術(shù)思想的具體體現(xiàn),為高脂血癥的臨床治療提供一種思路。
【關(guān)鍵詞】：低密度脂蛋白受體 高脂血癥 固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白2 化濁祛濕方 前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草菌素9 羥甲基戊二酰輔酶A還原酶 有效方藥
【學(xué)位授予單位】：北京中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R259
【目錄】：

• 摘要5-8
• ABSTRACT8-11
• 英文縮略語簡表11-13
• 文獻(xiàn)綜述(一)：名老中醫(yī)有效方藥傳承的研究方法現(xiàn)狀13-32
• 1 有效方藥的概念13-14
• 2 有效方藥的知識特點14
• 3 有效方藥的傳承模式14-15
• 4 有效方藥的一般傳承過程15-16
• 5 有效方藥傳承的研究方法16-24
• 6 傳承研究方法在化濁祛濕方研究中的應(yīng)用24-25
• 參考文獻(xiàn)25-32
• 文獻(xiàn)綜述(二)：SREBP-2基因及下游基因與膽固醇代謝32-41
• 1 膽固醇代謝與血漿脂蛋白代謝32-33
• 2 SREBP-2基因與膽固醇代謝33-34
• 3 HMGCR基因與膽固醇代謝34-35
• 4 LDLR基因與膽固醇代謝35-36
• 5 PCSK9基因與膽固醇代謝36-37
• 參考文獻(xiàn)37-41
• 前言41-42
• 1 實驗材料42-43
• 1.1 實驗動物42
• 1.2 動物飼料42
• 1.3 實驗藥品與試劑42-43
• 1.4 實驗儀器43
• 2 實驗方法43-47
• 2.1 大鼠模型的建立43
• 2.2 灌胃溶液的配置43-44
• 2.3 分組處理44
• 2.4 標(biāo)本留取及觀察指標(biāo)44-47
• 3 統(tǒng)計學(xué)處理47-48
• 4 實驗結(jié)果48-61
• 4.1 體重增加值48
• 4.2 血清CHOL水平比較48-50
• 4.3 血清LDL-C水平比較50-51
• 4.4 血清VLDL水平比較51-53
• 4.5 血清HDL-C水平比較53
• 4.6 肝腎功能比較53-54
• 4.7 肝組織油紅0染色結(jié)果54-55
• 4.8 Real-time PCR結(jié)果55-61
• 5 討論61-66
• 5.1 中醫(yī)學(xué)對高脂血癥的認(rèn)識61-62
• 5.2 以脾胃為核心的高脂血癥中醫(yī)病理機制62-63
• 5.3 化濁祛濕方針對病機改善血清膽固醇水平63-64
• 5.4 從基因表達(dá)探討化濁祛濕方調(diào)節(jié)膽固醇代謝的機制64-66
• 6 結(jié)論66
• 參考文獻(xiàn)66-68
• 結(jié)語68-69
• 致謝69-70
• 在學(xué)期間主要研究成果70-71

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本文編號：364408