【摘要】：研究意義:肺癌是世界上發(fā)病率最高,并且癌因死亡率最高的惡性腫瘤。目前的治療手段主要包括:手術(shù)、化療、放療、靶向治療以及免疫治療。近40年隨著治療技術(shù)的提高,肺癌1年生存率從34%提升到45%。但治療手段(如:化療)引起的消化道反應(yīng)和骨髓抑制,嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量,因此進(jìn)一步探究肺癌的發(fā)生發(fā)展機(jī)制,并發(fā)現(xiàn)副作用小療效好的治療方法具有重要意義。自噬主要受AMPK和mTOR信號(hào)通路調(diào)控,在肺癌發(fā)生發(fā)展中是一柄“雙刃劍”。一方面,自噬可以有效清除細(xì)胞內(nèi)的毒性產(chǎn)物,阻止肺癌發(fā)生;另一方面,自噬可以為應(yīng)激狀態(tài)下的肺癌細(xì)胞提供能量供應(yīng),促進(jìn)肺癌細(xì)胞存活。肺瘤平膏(FLP)是治療肺癌的有效方劑,具有益氣養(yǎng)陰、化痰散結(jié)、解毒活血的功效。前期研究表明,FLP可以通過抑制肺癌細(xì)胞生長,并且可以抑制AKT表達(dá),而AKT-mTOR是調(diào)控自噬的關(guān)鍵通路。所以,我們推測FLP可以調(diào)控自噬影響肺癌的進(jìn)展。研究目的:明確FLP通過AMPK信號(hào)通路調(diào)控自噬影響肺癌進(jìn)展的相關(guān)機(jī)制。研究方法:(1)采用人肺腺癌A549細(xì)胞系,接種到BALB/C裸鼠右側(cè)腋下,建立荷瘤小鼠模型,用生理鹽水、FLP干預(yù)14d、21d以及35d,測量瘤體重量,計(jì)算抑瘤率。用免疫組織化學(xué)(Immunohistochemistry,IHC)方法檢測腫瘤組織增殖相關(guān)Ki-67的表達(dá)情況。(2)A549肺癌荷瘤小鼠,用生理鹽水、FLP、Metformin(Met)、Met+FLP、Chloroquine(CQ)以及FLP+CQ干預(yù)14d、21d以及35d,用Western Blotting(WB)和IHC方法檢測腫瘤組織中自噬相關(guān)蛋白LC3、ULK1、P-ULK1、Beclin1、ATG3、ATG5、ATG7以及P62的表達(dá)水平。(3)A549肺癌荷瘤小鼠,用生理鹽水、FLP、Metformin(Met)、Met+FLP干預(yù)14d、21d以及35d,用WB和IHC方法檢測腫瘤組織中LKB1、AMPK、P-AMPK、mTOR和P-mTOR蛋白的表達(dá)水平。(4)A549肺癌荷瘤小鼠,用生理鹽水、FLP、Metformin(Met)、Met+FLP干預(yù)14d、21d以及35d,用WB和IHC方法檢測腫瘤組織中凋亡相關(guān)蛋白Cleaved Caspase-3、XIAP、Survivin以及細(xì)胞周期蛋白Cyclin D1的表達(dá)水平。(5)用人急性單核細(xì)胞白血病細(xì)胞系(THP-1),誘導(dǎo)成巨噬細(xì)胞,和A549細(xì)胞體外建立共培養(yǎng)模型,模擬腫瘤生長炎性微環(huán)境,用WB方法檢測自噬相關(guān)蛋白LC3、ULK1、P-ULK1、ATG3的表達(dá)水平。(6)用WB方法檢測共培養(yǎng)體系中A549細(xì)胞LKB1、AMPK、P-AMPK、mTOR和P-mTOR蛋白的表達(dá)水平。(7)用ELISA方法檢測A549共培養(yǎng)模型中細(xì)胞上清液炎性因子TNF-α、IL-1β以及IL-6的水平。研究成果:(1)FLP可以抑制A549荷瘤小鼠腫瘤組織的生長,并且隨著干預(yù)時(shí)間的延長抑瘤率逐漸增加,35d大于21d,21d大于14d,抑瘤率從高到低分別為:40.7%,29.3%以及8.8%。在腫瘤增殖相關(guān)指標(biāo)Ki-67表達(dá)方面,FLP組表達(dá)低于Model組,并且14d和35d具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.001)。(2)在14d、21d以及35d時(shí),WB結(jié)果顯示:FLP組腫瘤組織中自噬相關(guān)蛋白LC3Ⅱ/LC3Ⅰ比值均高于Model組,并且ULK1、P-ULK1、Belin1、ATG3、ATG5和ATG7表達(dá)較Model組均有不同程度的升高,P62表達(dá)低于Model組;Met和FLP+Met組蛋白表達(dá)情況和FLP組相一致。IHC結(jié)果各蛋白表達(dá)情況和WB結(jié)果一致。結(jié)果提示:FLP可以上調(diào)A549荷瘤小鼠腫瘤組織的自噬水平。(3)WB結(jié)果顯示:在14d、21d以及35d時(shí),FLP組、Met組和FLP+Met組腫瘤組織中LKB1、AMPK和P-AMPK蛋白表達(dá)高于Model組;14d和21d時(shí),FLP組mTOR和P-mTOR表達(dá)低于Model組;35d時(shí),FLP組mTOR和P-mTOR表達(dá)高于Model組。IHC結(jié)果方面,FLP組在LKB1、AMPK以及P-AMPK表達(dá)方面同WB結(jié)果一致,而FLP組P-mTOR表達(dá)在3個(gè)時(shí)間點(diǎn)均低于Model組。結(jié)果提示:FLP可以上調(diào)A549荷瘤小鼠腫瘤組織AMPK信號(hào)通路活性,抑制mTOR信號(hào)通路活性。(4)在14d、21d以及35d時(shí),WB結(jié)果顯示:FLP組腫瘤組織中凋亡蛋白Cleaved Caspase-3表達(dá)高于Model組;凋亡抑制蛋白XIAP、Survivin表達(dá)低于Model組;細(xì)胞周期蛋白Cyclin D1低于Model組。并且IHC結(jié)果與WB結(jié)果相一致。Met為AMPK激動(dòng)劑,活化的AMPK可以促進(jìn)自噬依賴性的細(xì)胞凋亡,結(jié)合實(shí)驗(yàn)三的結(jié)果FLP可以上調(diào)AMPK水平,本實(shí)驗(yàn)FLP組和Met組結(jié)果均可以促進(jìn)細(xì)胞凋亡。結(jié)果提示:FLP可能通過上調(diào)AMPK信號(hào)通路,促進(jìn)細(xì)胞凋亡,阻滯細(xì)胞周期。(5)體外共培養(yǎng)模型中,WB結(jié)果顯示,FLP含藥血清組(CO-FLP)A549細(xì)胞中自噬蛋白LC3Ⅱ/LC3Ⅰ比值、P-ULK1和ATG3均高于空白血清組(CO-NRS)。結(jié)果提示:FLP含藥血清可以上調(diào)共培養(yǎng)模型中A549細(xì)胞的自噬水平。(6)體外共培養(yǎng)模型中,WB結(jié)果顯示,CO-FLP組A549細(xì)胞中LKB1、P-AMPK均高于CO-NRS,而P-mTOR蛋白低于CO-NRS組。結(jié)果提示:FLP可以上調(diào)共培養(yǎng)模型中A549細(xì)胞AMPK信號(hào)通路活性,抑制mTOR信號(hào)通路活性。(7)含藥血清在24h和48h可以不同程度降低A549和THP-1巨噬細(xì)胞共培養(yǎng)模型細(xì)胞上清液炎性因子TNF-α、IL-1β及IL-6水平。結(jié)果提示:FLP含藥血清可以改善腫瘤微環(huán)境中的炎性狀態(tài)。結(jié)論及意義:基于本實(shí)驗(yàn)條件下,我們推測:(1)FLP可以抑制A549荷瘤小鼠腫瘤組織的生長和增殖;(2)FLP可能通過調(diào)控AMPK和mTOR信號(hào)通路,從而上調(diào)A549細(xì)胞自噬水平;(3)FLP可能通過上調(diào)AMPK信號(hào)通路促進(jìn)A549荷瘤小鼠腫瘤組織細(xì)胞凋亡、阻滯細(xì)胞周期;(4)FLP可能改善腫瘤微環(huán)境的炎性狀態(tài)。本結(jié)果為FLP防治肺癌提供了新的理論依據(jù),但仍需更加嚴(yán)謹(jǐn)?shù)幕A(chǔ)及臨床研究驗(yàn)證。
【學(xué)位授予單位】：北京中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R273
【圖文】：

■逡逑Ｒａｐａｍｙｄｎ邐ＣｌａｓｓＩＰＩ３Ｋ逡逑圖２．自噬相關(guān)信號(hào)通路逡逑２．１邋ｍＴＯＲ信號(hào)通路逡逑ｍＴＯＲ（ｍａｍｍａｌｉａｎｔａｒｇｅｔｏｆｒａｐａｍｙｃｉｎ），一種絲氨酸－蘇氨酸蛋白激酶，由丨１８】。

３．１邋ＴＨＰ－１誘導(dǎo)成巨噬細(xì)胞逡逑ＴＨＰ－１細(xì)胞為懸浮細(xì)胞，球形。經(jīng)ＰＭＡ誘導(dǎo)２４ｈ后，變?yōu)榫奂蓤F(tuán)，貼壁生長，逡逑并出現(xiàn)偽足。見圖７．１。逡逑ｍｍ逡逑ＴＨＰ－１誘導(dǎo)前邐ＴＨＰ－１誘導(dǎo)后逡逑圖７．１邋ＰＭＡ誘導(dǎo)ＴＨＰ－１細(xì)胞為巨噬細(xì)胞前后對比圖（１００ｘ）逡逑３．２共培養(yǎng)條件下Ａ５４９細(xì)胞自噬相關(guān)蛋白的表達(dá)逡逑ＷＢ方法結(jié)果顯示，共培養(yǎng)４８ｈ后，ＦＬＰ含藥血清組（ＣＯ－ＦＬＰ）邋Ａ５４９細(xì)胞中ＬＣ３逡逑ＩＩ／ＬＣ３邋Ｉ邋比值高于邋Ａ５４９＋ＮＲＳ邋和邋ＣＯ－ＮＲＳ，３邋組比值依次為邋０．７６±０．０３、０．５７±０．１０邋和逡逑０．６６士０．０９；邋Ｐ－ＵＬＫ１蛋白和ＡＴＧ３蛋白方面，均是ＣＯ－ＦＬＰ高于另外兩組，ＣＯ－ＦＬＰ組：逡逑Ｐ－ＵＬＫ１相對光密度值為０．８５±０．１３；邋ＡＴＧ３相對光密度值為１．１１±０．１３，具體見表７．１和逡逑圖邋７．２。逡逑表７．１邋Ｗｅｓｔｅｒｎ邋Ｂｌｏｔｔｉｎｇ檢測共培養(yǎng)條件下Ａ５４９細(xì)胞自噬相關(guān)蛋白相對光密度值（Ｍｅａｎ邋±邋ＳＤ）逡逑組別邐Ａ５４９＋ＮＲＳ邐ＣＯ－ＮＲＳ邐ＣＯ－ＦＬＰ逡逑ＬＣ３邋ＩＩ／ＬＣ３邋Ｉ邐０．５７士０．１Ｕ邐０．６６±０．０９邐０．７６土０．０３逡逑ＵＬＫ１邐０．８７±0．0８邐０．８２±０．１５邐０．８０±０．０５逡逑Ｐ－ＵＬＫ１邐０．５７邋士邋（）．１（＞

３．１邋ＴＨＰ－１誘導(dǎo)成巨噬細(xì)胞逡逑ＴＨＰ－１細(xì)胞為懸浮細(xì)胞，球形。經(jīng)ＰＭＡ誘導(dǎo)２４ｈ后，變?yōu)榫奂蓤F(tuán)，貼壁生長，逡逑并出現(xiàn)偽足。見圖７．１。逡逑ｍｍ逡逑ＴＨＰ－１誘導(dǎo)前邐ＴＨＰ－１誘導(dǎo)后逡逑圖７．１邋ＰＭＡ誘導(dǎo)ＴＨＰ－１細(xì)胞為巨噬細(xì)胞前后對比圖（１００ｘ）逡逑３．２共培養(yǎng)條件下Ａ５４９細(xì)胞自噬相關(guān)蛋白的表達(dá)逡逑ＷＢ方法結(jié)果顯示，共培養(yǎng)４８ｈ后，ＦＬＰ含藥血清組（ＣＯ－ＦＬＰ）邋Ａ５４９細(xì)胞中ＬＣ３逡逑ＩＩ／ＬＣ３邋Ｉ邋比值高于邋Ａ５４９＋ＮＲＳ邋和邋ＣＯ－ＮＲＳ，３邋組比值依次為邋０．７６±０．０３、０．５７±０．１０邋和逡逑０．６６士０．０９；邋Ｐ－ＵＬＫ１蛋白和ＡＴＧ３蛋白方面，均是ＣＯ－ＦＬＰ高于另外兩組，ＣＯ－ＦＬＰ組：逡逑Ｐ－ＵＬＫ１相對光密度值為０．８５±０．１３；邋ＡＴＧ３相對光密度值為１．１１±０．１３，具體見表７．１和逡逑圖邋７．２。逡逑表７．１邋Ｗｅｓｔｅｒｎ邋Ｂｌｏｔｔｉｎｇ檢測共培養(yǎng)條件下Ａ５４９細(xì)胞自噬相關(guān)蛋白相對光密度值（Ｍｅａｎ邋±邋ＳＤ）逡逑組別邐Ａ５４９＋ＮＲＳ邐ＣＯ－ＮＲＳ邐ＣＯ－ＦＬＰ逡逑ＬＣ３邋ＩＩ／ＬＣ３邋Ｉ邐０．５７士０．１Ｕ邐０．６６±０．０９邐０．７６土０．０３逡逑ＵＬＫ１邐０．８７±0．0８邐０．８２±０．１５邐０．８０±０．０５逡逑Ｐ－ＵＬＫ１邐０．５７邋士邋（）．１（＞

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本文編號(hào)：2777941