【摘要】：[目的]通過對(duì)喜馬拉雅大戟的蒙醫(yī)功效和毒性評(píng)價(jià),篩選具有蒙醫(yī)主要功效的活性部位,并對(duì)其主要化學(xué)成分和指標(biāo)性成分進(jìn)行分析,為喜馬拉雅大戟的蒙醫(yī)臨床應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)。通過建立喜馬拉雅大戟的炮制規(guī)范,闡釋炮制原理,為喜馬拉雅大戟飲片的臨床應(yīng)用和產(chǎn)業(yè)化提供實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。通過比較喜馬拉雅大戟的炮制前后主要藥效作用,論證其“不炮則催吐,炮則導(dǎo)瀉”的蒙醫(yī)傳統(tǒng)功效特征和“改變藥物功效而符合病情”為目的的蒙醫(yī)炮制理論。[方法]采用小鼠瀉下試驗(yàn)(排便時(shí)間和濾紙稀便痕跡法),大鼠催吐試驗(yàn)(異癖高嶺土法),大鼠利尿試驗(yàn)(代謝籠法),小鼠急性毒性試驗(yàn)(改良寇氏法)等實(shí)驗(yàn)方法評(píng)價(jià)喜馬拉雅大戟的瀉下、催吐、利尿作用和毒性;采用煎煮、回流、萃取等提取方法,對(duì)喜馬拉雅大戟的水、乙醇和石油醚、氯仿、乙酸乙酯、正丁醇部位進(jìn)行提取,并通過小鼠瀉下試驗(yàn)(排便時(shí)間和濾紙稀便痕跡法)篩選出有效部位;采用超高效液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜快速鑒定法分析鑒定喜馬拉雅大戟瀉下活性部位的主要化學(xué)成分,通過參考文獻(xiàn)及藥材植物性質(zhì)篩選指標(biāo)性成分,并建立了其含量測定的高效液相色譜法;采用炮制品傳統(tǒng)外觀、主要藥效和主要活性成分總萜含量為觀察指標(biāo),通過多指標(biāo)加權(quán)綜合分析正交試驗(yàn),確定喜馬拉雅大戟最佳炮制工藝條件,并建立其飲片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn);采用小鼠瀉下試驗(yàn)(排便時(shí)間和濾紙稀便痕跡法)、大鼠催吐試驗(yàn)(異癖高嶺土法)、小鼠急性毒性試驗(yàn)(改良寇氏法)、兔皮膚刺激性試驗(yàn)、兔眼刺激性試驗(yàn)、小鼠腸推進(jìn)試驗(yàn)(活性炭法)等動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方法,結(jié)合UP-MS、BCA、PCA、OPLS-DA等分析方法和統(tǒng)計(jì)方法,比較喜馬拉雅大戟炮制前后瀉下作用、催吐作用、毒性,刺激性和對(duì)小腸運(yùn)動(dòng)、腸粘膜和腸組織蛋白的影響,以及化學(xué)成分變化。[結(jié)果](1)喜馬拉雅大戟各劑量組小鼠開始排稀便時(shí)間和6h內(nèi)稀便痕跡均有非常顯著性差異(P0.01);高劑量組大鼠異癖高嶺土量有非常顯著性差異(P0.01),低劑量組則無顯著性差異(P0.05);各劑量組6h尿量無顯著性差異(P0.05);小鼠灌胃LC50為9.63±1.548/kg,其95%可信區(qū)限為8.2～11.298/kg。(2)喜馬拉雅大戟醇提取物組、石油醚部位組、乙酸乙酯部位組小鼠開始排稀便時(shí)間和6h內(nèi)稀便痕跡有非常顯著性差異(P0.01),氯仿部位組有顯著性差異(P0.05),水提取物組和正丁醇部位組無顯著性差異(P0.05)。(3)在喜馬拉雅大戟石油醚部位共鑒定出了22個(gè)化合物,其中三萜類化合物3個(gè),二萜類化合物19個(gè);其中羊毛甾醇在0.006mg/mL～0.16mg/mL(2=0.9999)范圍之內(nèi)有良好的線性關(guān)系,平均回收率為101.31%,平均含量為6.王7mg/g(4)喜馬拉雅大戟的最佳炮制工藝條件為藥材和青稞比例為1:10,青稞溫度為120℃,煨制時(shí)間為40min;飲片薄層色譜斑點(diǎn)清晰,分離較好,Rf=0.39;規(guī)定水分不得過8.0%,總灰分不得過7.0%,酸不溶性灰分不得過3.0%,醇溶性浸出物(熱浸法)不得少于15.0%,羊毛茲醇含量不得少于3.0mg/g。(5)制喜馬拉雅大戟各劑量組小鼠開始排稀便時(shí)間和6h內(nèi)稀便痕跡均有非常顯著性差異(P0.01),各劑量組大鼠異癖高嶺土量無顯著性差異(P0.05),其小鼠灌胃LD50為14.04±1.92g/kg,95%可信區(qū)限為12.25～16.08g/kg;與炮制前相比導(dǎo)瀉作用減弱約10%,催吐作用顯著減弱,毒性降低約45%。喜馬拉雅大戟對(duì)兔正常皮膚有中度刺激性,對(duì)兔眼有強(qiáng)刺激性,并能夠明顯促進(jìn)小鼠小腸內(nèi)活性炭的推進(jìn)率(P0.01),同時(shí)可使小鼠小腸絨毛的融合、萎縮,腸絨毛上皮細(xì)胞的炎性滲出、空泡變性和壞死;而制喜馬拉雅大戟對(duì)兔正常皮膚有輕度刺激性,對(duì)兔眼有中度刺激性,并能夠促進(jìn)小鼠小腸內(nèi)活性炭的推進(jìn)率(P0.01或P0.05),同時(shí)僅會(huì)引起小鼠小腸少量腸絨毛尖部上皮細(xì)胞的染色變淺。從喜馬拉雅大戟生品組和炮制品組小鼠小腸提取鑒定的16種差異表達(dá)蛋白與體內(nèi)13個(gè)生物過程、5個(gè)分子功能、1個(gè)所處細(xì)胞位置和Mucin type 0-glycan biosynthesis、Prion diseases、Base excision repair等3個(gè)代謝通路有密切關(guān)系。喜馬拉雅大戟炮制前后有重要貢獻(xiàn)的差異標(biāo)志物主要為Geraniin、8-0-Tigloylingol、Helioscopinolide E、17-Hydroxyjolkinolide B等。[結(jié)論]喜馬拉雅大戟具有顯著的導(dǎo)瀉、催吐藥理活性,沒有利尿作用,具有一定的毒性,屬于中等毒性藥物。其石油醚部位是導(dǎo)瀉作用的主要活性部位,主要含有二萜和三萜類成分。喜馬拉雅大戟青稞制炮制方法既符合蒙醫(yī)傳統(tǒng)炮制要求,也符合《中國藥典》相關(guān)要求。炮制后其瀉下作用明顯緩和,催吐作用變?yōu)椴伙@著與其炮制后包括強(qiáng)刺激性的毒性降低有關(guān),也與因強(qiáng)刺激性而引發(fā)的促進(jìn)小腸推進(jìn)運(yùn)動(dòng)和小腸腸壁的腸絨毛病變、小腸腸粘膜炎性細(xì)胞滲出及以Anxa10、Dctpp1、St6galnac為主的小腸組織蛋白質(zhì)有關(guān)。其物質(zhì)基礎(chǔ)是以 8-0-Tigloylingol、Helioscopinolide E、17-Hydroxyjolkinolide B為代表的萜類化合物。
【學(xué)位授予單位】：北京中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R29

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本文編號(hào)：2646097