【摘要】：目的:為提供臨床用藥可靠依據(jù),對安胎丸進行質量控制及藥效學作用探索。在meta分析結果的基礎上,通過對安胎丸的制劑工藝和質量控制方法進行研究,建立質量控制標準,為患者提供質量穩(wěn)定的制劑;進一步研究安胎丸的臨床療效以及藥效學,為其藥理學深入研究奠定基礎。方法:1中西藥治療復發(fā)性流產的meta分析根據(jù)納入標準制定檢索式,計算機檢索PubMed,Cochrane library,Embase,中國知網,萬方數(shù)據(jù)庫,維普,中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)數(shù)據(jù)庫自建庫以來至2017年5月中西藥聯(lián)合治療復發(fā)性流產的RCT研究,手工檢索會議論文、新發(fā)表文獻。根據(jù)納入排除標準篩選文獻,對比單獨使用西藥(對照組),中西藥聯(lián)合使用(試驗組)治療復發(fā)性流產患者的有效率、中醫(yī)證候療效、中醫(yī)癥候積分、血HCG水平等。采用Cochrane協(xié)作網的偏移風險評價工具對納入文獻進行質量評價,以及Rev-man 5.3軟件對納入數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。2安胎丸的制備及質量控制研究按照天津醫(yī)科大學總醫(yī)院傳統(tǒng)中藥驗方制備安胎丸~([1,2])。根據(jù)安胎丸處方解析結果,結合文獻以及藥典相關內容,確定將當歸中阿魏酸、熟地黃中毛蕊花糖苷、菟絲子中金絲桃苷作為待測指標成分,并采用HPLC方法進行檢測。對提取方式、流動相配比以及檢測波長進行條件摸索,確定提取方式及色譜條件,建立色譜檢測方法;對測定方法進行方法學考察,并對三批安胎丸樣品進行含量測定。3安胎丸的臨床療效分析納入天津醫(yī)科大學總醫(yī)院門診符合納入排除標準的復發(fā)性流產再次妊娠患者110例,根據(jù)隨機數(shù)字表按就診順序將患者隨機分為兩組,剔除病例數(shù)據(jù)不完整患者26例。安胎丸入組44例(實驗組),固腎安胎組40例(陽性對照組),兩組患者均以西藥治療作為基礎治療,分別加用安胎丸和固腎安胎丸作為中藥治療;以患者孕7~12周胎兒B超情況以及4~7周血清HCG和P水平作為觀察指標,有效率作為主要結局指標。應用Excel進行數(shù)據(jù)錄入與清洗,SPSS 22.0進行統(tǒng)計學分析,對比安胎丸與固腎安胎丸的療效和安全性,并進行經濟學評估。4安胎丸的藥理學實驗模型建立采用SFP級wistar大鼠建造復發(fā)性流產模型,以胚胎形態(tài)學、大鼠體重以及大鼠血清P水平作為觀察指標,對建模藥物、激素測定時間、陽性藥給藥方式以及給藥時間進行摸索,確定模型建立方法及實驗條件。結果:1中西藥結合治療復發(fā)性流產的meta分析通過文獻篩選,最終納入43篇文獻共3298名復發(fā)性流產患者;對中西藥聯(lián)合使用組和單獨使用西藥組進行Meta分析,兩組患者有效率具有顯著性差異(OR=3.57,95%CI(2.73,4.67),P=0.98,I~2=0%);根據(jù)中醫(yī)證型分為補腎組、補腎健脾組、補氣補血組以及補腎活血組,進行亞組分析,兩組患者有效率均具有顯著性差異(OR=3.47,95%CI(2.60,4.63),P=0.97,I~2=0%,);兩組患者中醫(yī)證候療效具有顯著性差異(OR=4.54,95%CI(2.95,6.99),P=1.00,I~2=0%);中醫(yī)癥候積分也具有顯著差異(MD=-3.46,95%CI(-4.32,-2.60),P0.0001,I~2=71%);兩組患者孕8周血清HCG水平(SMD=-0.65,95%CI(-0.10,1.40),P0.00001,I~2=93%)及孕10周血清HCG水平(SMD=0.10,95%CI(-0.78,0.98),P0.00001,I~2=93%)沒有顯著性差異。2安胎丸的制備及質量控制研究按照蜜丸制備工藝要求,采用搓丸機制備蜜丸,每丸重9g。安胎丸樣品提取方式為甲醇500hz超聲1h。HPLC色譜條件為:色譜柱:賽默飛C18色譜柱(250mm×4.6mm,5μm),流動相:乙腈-0.1%磷酸溶液(17:83),流速:1ml/min,進樣量:20ul,檢測波長330nm。進行方法學考察,3種指標成分分離度大于1.5;阿魏酸和毛蕊花糖苷在0.4~5μg/ml濃度范圍內具有良好的線性關系,金絲桃苷在0.5~10μg/ml濃度范圍內具有良好的線性關系;阿魏酸、毛蕊花糖苷和金絲桃苷的加樣回收率分別為97.24%~101.20%,97.62%~102.91%,97.17%~99.98%,RSD值均小于3%;精密度結果顯示,3種成分峰面積的RSD值均小于3%;考察3種成分的穩(wěn)定性,樣品溶液8h內峰面積RSD值均小于3%;定量限處,阿魏酸、毛蕊花糖苷以及金絲桃苷峰面積的RSD值均小于3%。3安胎丸的臨床療效分析對有效率進行卡方檢驗,安胎丸組和固腎安胎組患者有效率沒有顯著性差異(P0.05);兩組患者孕7~12周胎兒B超情況以及4~7周血清HCG和P水平沒有顯著性差異;采用最小成本法進行經濟學評估,在取得相同療效的基礎上,固腎安胎組和安胎丸組日均中藥費用分別為16.77元和9.27元,全療程中藥費用分別為821.57元和454.23元。4安胎丸的藥理學實驗模型建立通過對建模藥物、激素測定時間、陽性藥給藥方式以及給藥時間進行探索,確定以米非司酮作為建模藥物;孕前、孕10天(給予米非司酮前)、孕11天以及孕12天4個時間點清晨采血,進行血清P水平檢測;在孕3天開始以灌胃的方式給予陽性對照藥黃體酮。結論:在meta分析結果的指導下,通過質量控制方法學研究、臨床療效研究以及藥理學實驗方法探索對安胎丸進行了整體研究,最終得以下出結論。1.與單獨使用西藥治療相比,中藥通過補腎、健脾、補氣、活血等中醫(yī)治則,改善患者內分泌環(huán)境,中西藥聯(lián)合使用能提高復發(fā)性流產的療效,改善患者癥狀;降低復發(fā)性流產患者再次妊娠的流產率,從而提高藥物治療的有效率。2.建立的安胎丸質量控制方法,專屬性強,線性關系良好,準確度高,精密度良好,樣品溶液在8h內穩(wěn)定,該方法能夠滿足安胎丸質量控制要求。應用該方法對三批安胎丸樣品進行含量測定,結果表明安胎丸質量穩(wěn)定。3.與陽性對照藥固腎安胎丸相比,安胎丸治療復發(fā)性流產再次妊娠時療效及安全性相當,并且具有更高的經濟性。4.藥理學研究通過前期實驗條件摸索,建立了穩(wěn)定的復發(fā)性流產大鼠模型,確定了實驗條件,為后期的進一步研究奠定了基礎。
【學位授予單位】：天津醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：R271.9;R286.0

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本文編號：2622645