【摘要】：研究目的和意義：客觀評(píng)價(jià)從血論治系列方(包括涼血解毒湯、養(yǎng)血解毒湯和活血解毒湯)內(nèi)服治療尋常型銀屑病的整體臨床療效,并探尋本病基本證型的演變規(guī)律,以及證型是否穩(wěn)定與中藥內(nèi)服療效的關(guān)系；尋找尋常型銀屑病中醫(yī)證型的差異標(biāo)志物,以闡明不同中醫(yī)證型的證候本質(zhì),并探討從血論治系列方中藥治療銀屑病的作用靶點(diǎn)和機(jī)制。研究方法：臨床研究：本研究采用前瞻性、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的研究方法,治療組和對(duì)照組以2：1比例進(jìn)行,每周均對(duì)患者進(jìn)行隨訪,每次隨訪均根據(jù)患者病情情況進(jìn)行辨證分型,治療組根據(jù)辨證分型的不同及時(shí)調(diào)整用藥,血熱證給予涼血解毒湯口服,血燥證給予養(yǎng)血解毒湯,血瘀證給予活血解毒湯,對(duì)照組給以安慰劑口服,兩組均外用白凡士林軟膏,共治療8周,對(duì)患者的皮損情況及證型進(jìn)行記錄和分析,以PASI60為主要療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),對(duì)患者證型演變情況和從血論治系列方的整體療效進(jìn)行評(píng)價(jià)。實(shí)驗(yàn)研究：采集參與臨床研究的銀屑病患者病例的血清,按照入組時(shí)中醫(yī)證型情況、治療組有效治療(PASI60)的治療前后、病情輕重程度、體重指數(shù)、是否合并有代謝疾病等因素進(jìn)行分組,采用代謝組學(xué)的研究方法,用正負(fù)兩種模式進(jìn)行高效液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用法(UPLC-MS)檢測(cè)患者外周血清的代謝產(chǎn)物,對(duì)檢測(cè)結(jié)果采用主成分分析(PCA)和偏最小二乘方判別分析(PLS-DA),最后采用有監(jiān)督式方法正交偏最小二乘判別分析(OPLS-DA)進(jìn)行建模,以模型的VIP值(VIP1),并結(jié)合t-test的p值(p0.05)來(lái)尋找差異性表達(dá)代謝物,通過(guò)搜索在線數(shù)據(jù)庫(kù)(Metlin)比較質(zhì)譜的質(zhì)荷比m/z或者精確分子質(zhì)量的方法對(duì)差異性代謝物的進(jìn)行定性,搜索在Metllin和KEGG線數(shù)據(jù)庫(kù),最終確定各組之間的代謝產(chǎn)物和相關(guān)相關(guān)代謝通路。結(jié)果：本研究共招募首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院皮膚科門診2015年5月至2016年1月的尋常型銀屑病患者105例,入組病例81例,采用意向分析方法(ITT)采集數(shù)據(jù),最終納入統(tǒng)計(jì)病例74例,其中治療組50例,對(duì)照組24例。分別對(duì)治療組和對(duì)照組患者入組前的性別、是否有銀屑病家族史、是否合并其它疾病史、兩組證型分布情況等內(nèi)容進(jìn)行卡方檢驗(yàn)；對(duì)患者年齡、患病病程和入組時(shí)PASI評(píng)分等內(nèi)容進(jìn)行方差分析,均提示兩組的各項(xiàng)內(nèi)容無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05),認(rèn)為兩組基線差異小,具有可比性。對(duì)觀察時(shí)間滿8周的54例患者的證型演變規(guī)律進(jìn)行觀察,其中治療組36例,對(duì)照組18例。血熱證證型轉(zhuǎn)變的比例,治療組為73.3%(11/15),安慰劑組為60.0%(6/10),兩組證型轉(zhuǎn)變差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.67,P=0.49)。血燥證的證型轉(zhuǎn)變比例,治療組為35.3%(6/17),安慰劑組為0%(0/5)。血瘀證的證型轉(zhuǎn)變比例,治療組為100%(4/4),對(duì)照組為100%(3/3)。由于血燥證組和血瘀證兩組患者觀察病例相對(duì)少,不能得出統(tǒng)計(jì)學(xué)上的差異。并進(jìn)一步對(duì)病例分析發(fā)現(xiàn),尋常型銀屑病的3個(gè)基本證型可發(fā)生任意轉(zhuǎn)變,最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)變趨勢(shì)是由血熱證演變?yōu)檠镒C；血熱證是相對(duì)不穩(wěn)定證型,而血燥證相對(duì)穩(wěn)定。治療組有44.0%(22/50)達(dá)到PASI60,對(duì)照組為12.5%(3/24),治療組療效明顯優(yōu)于安慰劑對(duì)照組,兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.0090.05)。治療組的PASI50為58%,對(duì)照組為54.2%；治療組的PASI75為16.0%,對(duì)照組為4.2%,兩組結(jié)果分別以卡方檢驗(yàn)和秩和檢驗(yàn)進(jìn)行比較,無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。對(duì)口服從血論治系列方的50例治療組患者進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn),經(jīng)8周治療效果好(大于PASI60)的患者入組時(shí)血熱證10例、血燥證9例、血瘀證3例,治療效果偏差(PASI60以下)的患者入組時(shí)血熱證13例、血燥證12例、血瘀證3例,經(jīng)卡方檢驗(yàn)其證型分布情況與的治療效果無(wú)明顯差異性(χ2=0.026,P=0.872)。治療效果好的患者中有5例證型在8周治療過(guò)程中未變化,有17例證型出現(xiàn)變化；而治療效果差的患者中,有5例證型未變,有23例證型出現(xiàn)變化,經(jīng)卡方檢驗(yàn)其證型是否出現(xiàn)變化情況于治療效果無(wú)明顯差異性(χ2=0.179,P=0.672)。兩組患者均無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。本研究共分析了血熱證樣本19份,血燥證樣本12份,發(fā)現(xiàn)血熱證和血燥證代謝組差異明顯,兩組差異性代謝產(chǎn)物有11種(正模式下5種,負(fù)模式下6種),其中3,4,5-三甲氧基肉桂酸(3,4,5-Trimethoxycinnamic acid)、膽堿(Choline)、硫胺乙酸(Thiamine acetic acid)、泛醌-1(Ubiquinone-1)、4-羥基丁酸(4-hydroxybutanoic acid)、 L-beta-aspartyl-L-glutamic acid、乳清苷(Orotidine)、β-L-Fucose-1-phosphate等8種代謝物在血燥證中比血熱證中有明顯上升；二十四碳六烯酸(tetracosahexaenoic acid_、脫氧膽酸(Deoxycholic acid)、 TG(8:0/8:0/8:0)等3種代謝物在血燥證中較血熱證中有明顯下降。此外膽堿、β-L-Fucose-1-phosphate在病情重組較病情輕組中明顯下降,膽堿、泛醌-1和TG(8：0/8：0/8：0)均在不合并代謝疾病與合并代謝疾病組比較中有明顯下降,4-羥基丁酸,在中藥有效治療后明顯升高。對(duì)口服從血論治系列方的治療組治療效果達(dá)到PASI60的13例患者治療前后的血清代謝組學(xué)分析發(fā)現(xiàn),治療前和治療后患者變化明顯,確定差異性代謝產(chǎn)物有18種(正模式下11種,負(fù)模式下7種),發(fā)現(xiàn)治療后可的松、苯基乳酸、MG(0:0/16:1(9Z)/0:0)等8種代謝物升高,L-尿膽原、創(chuàng)傷酸、16-羥基十六酸、4-羥基丁酸等10種代謝物降低,而這些變化可能與生物合成途徑、類固醇激素的生物合成、代謝途徑、卟啉和葉綠素代謝、碳代謝等途徑有關(guān)。其中可的松和MG(0：0/16：1(9Z)/0：0)亦在正常體重組與超重組的比較中亦有明顯上升,L-尿膽原在不合并代謝疾病的銀屑病患者組與合并代謝疾病組比較中有明顯上升。此外,本研究將治療前患者PASI10的12例患者定義為病情輕組,PASI≥10的24例患者定義為病情重組,最終發(fā)現(xiàn)兩組差異性代謝產(chǎn)物有39種(正模式下17種,負(fù)模式下22種)；治療前10例體重正常組(18.5≤BMI24.0)和24例超重肥胖組(BMI≥24.0),發(fā)現(xiàn)正常體重組和超重組的銀屑病患者差異性代謝產(chǎn)物有21種(正模式下8種,負(fù)模式下13種)；不合并代謝疾病的患者13例與合并代謝疾病的銀屑病患者21例差異性代謝產(chǎn)物有45種(正模式下10種,負(fù)模式下35種)。結(jié)論：通過(guò)本研究發(fā)現(xiàn)尋常型銀屑病的中醫(yī)證型在短時(shí)間內(nèi)即可以發(fā)生證型轉(zhuǎn)變,證型轉(zhuǎn)變的方式不具有嚴(yán)格的時(shí)相性,采用隨證加減的治療方式,可以提高從血論治系列方口服治療尋常型銀屑病的臨床療效,且證型是否穩(wěn)定與治療效果無(wú)關(guān),提示在進(jìn)行臨床研究時(shí),應(yīng)根據(jù)中醫(yī)治療疾病的特點(diǎn)設(shè)計(jì)研究方案,以凸顯中醫(yī)治療的優(yōu)勢(shì)。尋常型銀屑病的中醫(yī)不同證型和中醫(yī)治療前后的差異可以運(yùn)用代謝組學(xué)的研究方法找出其中的代謝產(chǎn)物,證型的差異與病情輕重、中藥治療和是否合并代謝疾病等分組的代謝差異物有關(guān),提示不同的代謝狀態(tài)可能是不同證型的證型本質(zhì)之一。中藥治療前后代謝物差異明顯,本研究的從血論治中藥內(nèi)服治療可能從促進(jìn)生物合成,調(diào)動(dòng)體內(nèi)類固醇激素的合成,從而發(fā)揮抗炎機(jī)制,以及提高患者的能量代謝等途徑發(fā)揮了治療作用,提示了中藥內(nèi)服治療作用的多靶點(diǎn)和多途徑。
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【學(xué)位授予單位】：北京中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R275.9

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