【摘要】：隨著我國經(jīng)濟(jì)的不斷發(fā)展,醫(yī)療技術(shù)的不斷進(jìn)步和社會(huì)保障能力的提高,人口老齡化不斷加速。心腦血管病發(fā)生率在逐年增高,居居民死亡率首位。在防治心血管病方面,中藥注射劑因起效迅速,療效顯著而被廣泛使用。其中丹參類活血化瘀中藥注射劑是心腦血管病治療中常用的藥物,如注射用丹參、注射用丹參多酚酸鹽、丹紅注射液、丹參酮IIA磺酸鈉注射液等,常與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用,在心腦血管疾病治療中發(fā)揮重要作用。但臨床用藥中發(fā)現(xiàn)丹參類注射液與多種藥物直接配伍時(shí)出現(xiàn)顏色變化或混濁、絮狀物、沉淀物等禁忌問題。如丹紅注射液與長春西汀常用于聯(lián)合治療心腦血管疾病,但兩者直接配伍時(shí)會(huì)出現(xiàn)白色絮狀沉淀。為保證臨床安全性、有效性,在聯(lián)用藥物時(shí),注射劑之間應(yīng)加入間隔液,因心血管疾病患者需控制入液量,以減少對患者心臟的負(fù)荷,此時(shí)間隔液的使用量十分重要。在治療心腦血管疾病合并糖尿病患者時(shí),為減少患者對鈉離子攝入過多而增加心臟負(fù)荷,臨床醫(yī)生需要選5%葡萄糖注射液作為溶媒。同時(shí)為避免患者血糖升高,臨床醫(yī)生采取在輸液中加入適量短效胰島素的措施,以對抗溶媒中的葡萄糖。丹參類注射液與胰島素在5%葡萄糖溶液中配伍是否穩(wěn)定,對臨床使用的安全性十分重要。本文研究內(nèi)容基于臨床實(shí)際工作中所遇的問題,針對以上問題對其進(jìn)行文獻(xiàn)和實(shí)驗(yàn)研究,旨在為臨床實(shí)際工作提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)和指導(dǎo)建議。研究目的:1.對丹紅注射液與長春西汀聯(lián)合治療缺血性腦血管疾病的安全性、有效性、經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行綜合評價(jià)。2.丹參類注射劑在不同溶媒、不同濃度對所用間隔液劑量的影響,探索間隔液的安全使用劑量。并應(yīng)用研究結(jié)果驗(yàn)證丹紅注射液與長春西汀配伍的安全性。3.對丹參類注射劑與胰島素注射液在5%葡萄糖注射液中配伍穩(wěn)定性進(jìn)行研究。研究方法:1.丹紅注射液與長春西汀聯(lián)合治療缺血性腦血管病的綜合評價(jià)研究根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn),檢索CNKI、Wanfangdata、VIP、PubMed數(shù)據(jù)庫,運(yùn)用Revman 5.3軟件對納入的文獻(xiàn)研究結(jié)果的安全性和有效性進(jìn)行meta分析,采用成本-效果分析方法進(jìn)行經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)。參照Cochrane系統(tǒng)評價(jià)員手冊4.2.2,對歸納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評估。2.間隔液劑量影響因素及安全使用劑量以4種丹參類注射液為研究對象,以與莫西沙星的配伍變化、吸光度、外觀顏色變化為結(jié)局指標(biāo),基于紫外分光光度法,建立4種注射液不同溶媒下的濃度-吸光度標(biāo)準(zhǔn)曲線,根據(jù)每管的間隔液測定吸光度,外觀變化,分析藥物濃度、所用溶媒對丹參類注射劑所需用間隔液劑量的影響,通過多種方法多個(gè)結(jié)局指標(biāo)綜合分析確定臨床間隔液的安全使用劑量。3.4種丹參類注射液與胰島素在5%葡萄糖注射液配伍穩(wěn)定性研究基于紫外分光光度法,測定4種丹參類注射液與胰島素在5%葡萄糖注射液配伍后6h內(nèi)的紫外光譜圖,運(yùn)用紫外光譜相似度法,計(jì)算配伍前后的絕對紫外相似度與相對紫外相似度,運(yùn)用單變量雙因素方差分析對結(jié)果進(jìn)行分析。并對配伍后6h內(nèi)的PH值進(jìn)行測定。分析丹參類注射液與胰島素在5%葡萄糖注射液中的穩(wěn)定性。研究結(jié)果:1.丹紅注射液與長春西汀聯(lián)合治療缺血性腦血管疾病的綜合評價(jià)根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn),共納入文獻(xiàn)10篇,納入患者共953例,其中干預(yù)措施為:治療組是丹紅注射液聯(lián)合長春西汀,對照組單用丹紅注射液或長春西汀。1.1有效性治療組共488例,有效人數(shù)452例,總有效率為92.62%,對照組共465例,有效人數(shù)360例,總有效率為77.42%。Meta分析結(jié)果:治療組治療缺血性腦血管疾病療效更佳,能夠顯著提高臨床治療的總有效率[OR=3.67,95%CI(2.45,5.51),P0.00001],能夠明顯改善患者神經(jīng)功能缺損評分[MD=-3.17,95%CI(-4.89,-1.44),P=0.0003],明顯降低血漿 hs-CRP 水平[MD=-1.57,95%C1(-2.92,-0.22),P=0.02]及IL-6水平[MD=-1.11,95%C1(-1.72,-0.49),P=0.0004]等。血液流變學(xué)指數(shù):能夠明顯降低高切黏度[MD=-0.47,95%CI(-0.55,-0.39),P0.00001]、血漿黏度[MD=-0.09,95%CI(-0.13,-0.06),P0.00001]以及還原黏度[MD=-0.41,95%CI(-0.52,-0.30),P0.00001],治療組與對照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但低切黏度[MD=-0.25,95%CI(-1.01,0.52),P=0.53]在兩組比較中差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,能夠明顯改善血液流變學(xué)異常。血流動(dòng)力學(xué)指數(shù):能夠明顯提高椎-基底動(dòng)脈血管Vm[MD=5.73,95%CI(4.18,7.28),P0.00001]、降低血管搏動(dòng)指數(shù) PI[MD=-0.12,95%CI(-0.17,-0.06),P0.0001],增加腦血管流量,降低血管阻力。1.2安全性納入文獻(xiàn)中共有2篇對不良反應(yīng)進(jìn)行了描述,其中有1篇研究中有不良反應(yīng)發(fā)生,治療組不良反應(yīng)發(fā)生人數(shù)1例,對照組不良反應(yīng)發(fā)生人數(shù)1例,不良反應(yīng)癥狀為面紅、頭痛等,不良反應(yīng)發(fā)生率無差異。因丹紅注射液與長春西汀存在配伍禁忌,應(yīng)在兩者間增加間隔液,以保障臨床用藥安全性。1.3經(jīng)濟(jì)性成本-效果分析結(jié)果:對照組成本效果比較治療組低(C/E=134.35～201.52、200.38～312.66),增量成本效果比(△C/△E=341.88～1171.07)。說明聯(lián)合使用丹紅注射液與長春西汀治療缺血性腦血管疾病缺乏經(jīng)濟(jì)優(yōu)勢,提示在選擇聯(lián)合用藥時(shí)需要根據(jù)患者的本身經(jīng)濟(jì)能力,選用安全、有效、經(jīng)濟(jì)的用藥方案。2.間隔液劑量影響因素及安全使用劑量2.1間隔液劑量影響因素不同濃度:本實(shí)驗(yàn)4種丹參類注射液所用的兩種濃度,均為臨床常用治療濃度。觀察間隔液劑量-濃度圖,并結(jié)合外觀變化,可以得出:對高濃度藥物沖管時(shí),與莫西沙星不產(chǎn)生沉淀需要用間隔液劑量為18-22m 1,顏色變?yōu)闊o色透明時(shí),所用間隔液劑量為26-32ml,藥物濃度趨于0時(shí),所用間隔液劑量為36-42ml。對低濃度藥物沖管時(shí),與莫西沙星不產(chǎn)生沉淀,所用間隔液劑量為16-22m 1,顏色變?yōu)闊o色透明時(shí),所用間隔液劑量為22-28ml,藥物濃度趨于0時(shí),所用間隔液劑量為36-42ml。不同濃度所用間隔液劑量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.087、0.108、0.064)。提示藥物原始濃度高低對間隔液劑量的大小無明顯影響。不同溶媒:本實(shí)驗(yàn)采用臨床上常用的等滲溶媒0.9%氯化鈉注射液和5%葡萄糖注射液。使用5%GS沖管時(shí),與莫西沙星不產(chǎn)生沉淀,所用間隔液劑量為16-22ml,顏色變?yōu)闊o色透明時(shí),所用間隔液劑量為24-32ml,濃度趨于0時(shí)所用間隔液劑量為38-42ml。使用0.9%NS沖管時(shí),與莫西沙星不產(chǎn)生沉淀,所用間隔液劑量為16-22m 1,顏色變?yōu)闊o色透明時(shí),所用間隔液劑量為24-30ml,濃度趨于0時(shí)所用間隔液劑量為34-42ml。2種溶媒所用間隔液劑量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.351、0.435、0.180)。提示等滲溶媒對間隔液的劑量影響不明顯。不同藥物:本實(shí)驗(yàn)選用的藥物均為含丹參成分的水溶性注射液。與莫西沙星不產(chǎn)生沉淀,注射用丹參所用間隔液劑量為18-22ml,注射液丹參多酚酸鹽所用間隔液劑量為22ml,丹紅注射液所用間隔液劑量為16-22ml,丹參酮IIA磺酸鈉注射液所用間隔液劑量為16-18ml。間隔液顏色變?yōu)闊o色透明時(shí),注射用丹參所用間隔液劑量為22-30ml,注射液丹參多酚酸鹽所用間隔液劑量為26-32ml,丹紅注射液所用間隔液劑量為24-32ml,丹參酮IIA磺酸鈉注射液所用間隔液劑量為28-30ml。藥物殘留濃度趨于0時(shí),注射用丹參所用間隔液劑量為38-42ml,注射液丹參多酚酸鹽所用間隔液劑量為36-38ml,丹紅注射液所用間隔液劑量為38-40 ml,丹參酮IIA磺酸鈉注射液所用間隔液劑量為34-40ml。4種丹參類注射液所需要用的間隔液劑量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(A-B:P=0.795、A-C:P=0.866、A-D:P=0.660、B-C:P=0.643、B-D:P=0.408、C-D:P=0.761)。提示4種不同的水溶性中藥注射液對間隔液的所用的劑量的要求所需要用的沒有明顯的差異。2.2間隔液安全劑量為保證臨床的用藥安全,使序貫的兩種注射液不產(chǎn)生配伍禁忌現(xiàn)象,間隔液劑量不能少于與莫西沙星不產(chǎn)生肉眼可見性沉淀時(shí)所用的劑量;建議臨床使用藥物殘留濃度趨于0時(shí),所用的間隔液劑量。本實(shí)驗(yàn)所用沖管速度為60滴/min(3ml/min),在3個(gè)結(jié)局指標(biāo)中,4種丹參類注射液使其與莫西沙星不發(fā)生肉眼可見的沉淀,所用的間隔液劑量最少應(yīng)在16-22ml之間;當(dāng)沖管后溶液顏色呈無色透明時(shí),所用間隔液劑量在24-32m 1之間;使沖管后藥物殘留濃度趨于0時(shí),所用間隔液劑量在34-42ml之間。本研究以4種水溶性藥物丹參類注射液為代表,可得出:水溶性藥物間隔液劑量不能低于22ml,沖管時(shí)間不低于8min,建議臨床使用間隔液劑量應(yīng)在34-42mI,即沖管時(shí)間在12-14min。對丹紅注射液進(jìn)行沖管,以與長春西汀不發(fā)生肉眼可見性沉淀作為結(jié)局指標(biāo)之一,驗(yàn)證上述結(jié)果,得出:對丹紅注射液沖管6min仍有沉淀產(chǎn)生,沖管7 min后沒有可見性沉淀產(chǎn)生,沖管13min后丹紅注射液的藥物殘留濃度趨于0。故本實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果所用間隔液劑量可以保障臨床中水溶性中藥注射劑與其他存在配伍禁忌藥物聯(lián)用時(shí)的安全性。3.4種丹參類注射液與胰島素在5%葡萄糖注射液配伍穩(wěn)定性研究3.1 PH值及外觀變化4種丹參類注射液與胰島素在5%葡萄糖溶液中配伍后均澄清透明,且在6h內(nèi)無氣體、沉淀產(chǎn)生,除注射液丹參多酚酸鹽外,配伍液顏色均隨時(shí)間的延長逐漸加深。PH值在配伍胰島素6h內(nèi)變化不明顯。3.2紫外吸收光譜圖4種丹參類注射液配伍胰島素6h內(nèi)的紫外吸收光譜結(jié)果顯示:注射用丹參、丹紅注射液均在200-210nm范圍內(nèi)有劇烈的變化,丹參酮IIA磺酸鈉注射液在200-285nm范圍內(nèi)波動(dòng)均較大,注射用丹參多酚酸鹽在200-300nm范圍內(nèi)紫外吸收差異值幾乎無變化,各配伍液的峰形、峰位均無明顯變化。3.3紫外光譜相似度比較4種丹參類注射液各時(shí)間點(diǎn)與Oh紫外光譜相對相似度由大到小依次為:注射用丹參多酚酸鹽、注射用丹參、丹紅注射液、丹參酮IIA磺酸鈉注射液;相對于前一個(gè)時(shí)間點(diǎn)的紫外光譜絕對相似度由大到小依次為:注射用丹參、注射液丹參多酚酸鹽、丹紅注射液、丹參酮IIA磺酸鈉注射液。單變量雙因素方差分析結(jié)果表示:各組間相對紫外光譜相似度均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.334),各組間絕對紫外光譜相似度有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.024)。丹參酮IIA磺酸鈉注射液的絕對紫外光譜相似度與注射用丹參和注射用丹參多酚酸鹽有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.0006、0.0045),提示丹參酮IIA磺酸鈉注射液與胰島素在5%葡萄糖中配伍穩(wěn)定性較低,丹參酮IIA磺酸鈉注射液的各穩(wěn)定性指標(biāo)均低于其他3種丹參類注射液,可能與丹參酮IIA對光照敏感有關(guān)。紫外光譜相似度在6h內(nèi)變化均小于0.03,表明4種丹參類注射液與胰島素配伍后紫外吸收光譜變化不明顯。說明本實(shí)驗(yàn)所用的4種丹參類注射液與胰島素在5%葡萄糖注射液中配伍6h內(nèi)穩(wěn)定。但在配伍5h后,注射用丹參的絕對相似度下降明顯,在配伍4h后,注射液丹參多酚酸鹽、丹紅注射液、丹參酮IIA磺酸鈉注射液的絕對相似度均下降明顯。故在臨床中應(yīng)現(xiàn)用現(xiàn)配,并4-5h內(nèi)使用完為好,以免降低藥物療效。結(jié)論1.丹紅注射液聯(lián)合長春西汀為治療缺血性腦血管疾病安全、有效的治療方案,對照組為較經(jīng)濟(jì)的治療方案。因納入文獻(xiàn)的數(shù)量和質(zhì)量,需進(jìn)一步開展大樣本、多中心、高質(zhì)量的RCT研究,對所得結(jié)論加以驗(yàn)證。2.臨床常用藥物濃度、等滲溶媒和同性質(zhì)的藥物對間隔液劑量的影響均不明顯;當(dāng)所用滴速為60滴/min(3ml/min)時(shí),水溶性藥物臨床所用間隔液劑量不能少于22ml,間隔液滴注時(shí)間不少于8min,為保證安全建議臨床使用間隔液劑量范圍是34-42ml,間隔液滴注時(shí)間為12-14min。3.4種丹參類注射液使用臨床常用濃度與胰島素在5%葡萄糖注射液中配伍6h內(nèi)穩(wěn)定,但建議臨床現(xiàn)配現(xiàn)用,在4-5h內(nèi)使用完,以確保藥物療效。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：中國中醫(yī)科學(xué)院
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R277.7

【參考文獻(xiàn)】

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1 趙敏;;丹參多酚酸鹽聯(lián)合常規(guī)治療對腦梗死患者神經(jīng)功能及腦血流動(dòng)力學(xué)的影響[J];中國校醫(yī);2017年02期

2 李夢思;賀磊;李W氀，

本文編號：2447735