【摘要】：目的：考察芍藥苷對淤膽型肝炎大鼠的干預作用及作用機制。方法：采用α-萘異硫氰酸酯(ANIT)誘導淤膽型肝炎模型為研究對象,以大鼠血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和總膽紅素(TBIL)為檢測指標,考察ANIT誘導淤膽型肝炎大鼠模型適合的造模劑量和最佳的取血時間；采用藥效學方法,以血清生化指標ALT、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)、TBIL、直接膽紅素(DBIL)、總膽汁酸(TBA)、谷胺酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-GT)和病理切片為檢測指標,考察芍藥苷對淤膽型肝炎大鼠的治療作用；運用超高效液相色譜儀與四極桿飛行時間串聯(lián)質(zhì)譜儀聯(lián)用技術(UHPLC-Q-TOF/MS),檢測大鼠血清中的內(nèi)源性代謝產(chǎn)物的變化,采用主成分分析(PCA)、偏最小二乘法-判別分析(OPLS-DA)多元統(tǒng)計分析和單因素方差分析法,篩選特異性的生物標志物,尋找相關生物代謝通路,表征芍藥苷對淤膽型肝炎大鼠體內(nèi)內(nèi)源性代謝物的調(diào)節(jié)作用；以大鼠肝組織GSH為檢測指標,同時結(jié)合GCLc、GCLm、Akt、Nrf2在核酸和蛋白水平的表達,從氧化應激角度考察芍藥苷治療淤膽型肝炎大鼠的作用機制。結(jié)果：(1)芍藥苷對ANIT誘導的淤膽型肝炎大鼠治療作用研究結(jié)果ANIT造模最佳劑量為60 mg·kg-1,造模后36h為最佳取血時間點。與空白組相比,模型組大鼠血清生化指標ALT、AST、ALP、TBIL、DBIL、TBA、γ-GT均顯著升高(P0.01),說明ANIT誘導淤膽型肝炎模型造模成功。與模型組相比,芍藥苷各劑量組大鼠血清生化指標均不同程度降低(P0.05或P0.01),表明芍藥苷可改善ANIT誘導的淤膽型肝炎大鼠的肝損傷和膽汁淤積。病理組織學結(jié)果表明,芍藥苷各劑量組均能不同程度改善ANIT致淤膽型肝炎大鼠的肝組織損傷。(2)芍藥苷治療淤膽型肝炎的代謝組學研究結(jié)果通過分析空白組、模型組和芍藥苷高劑量組的內(nèi)源性代謝產(chǎn)物特征性變化,從中篩選出14個特異性的生物標志物。然后將候選的生物標志物導入Metabo Analyst 3.0數(shù)據(jù)庫中進行通路分析,篩選得到14條代謝通路。再將代謝產(chǎn)物與代謝通路導入KEGG進行相關分析,結(jié)果表明芍藥苷通過調(diào)節(jié)體內(nèi)14個特異性生物標志物,從而調(diào)節(jié)大鼠體內(nèi)原膽汁酸的生物合成途徑(Primary bile acid biosynthesis),最終影響機體膽汁酸的合成,從而對淤膽型肝炎起治療作用。(3)芍藥苷治療淤膽型肝炎的抗氧化機制研究結(jié)果與模型組相比,芍藥苷各劑量組的GSH量明顯升高,GSH合成關鍵酶GCL的兩個亞基GCLc和GCLm在核酸和蛋白水平的表達也升高,說明芍藥苷可促進大鼠肝組織GSH的合成。芍藥苷還可提高pAkt和Nrf2在核酸和蛋白水平的表達,說明芍藥苷可能是通過PI3K/Akt通路,激活細胞內(nèi)核蛋白Nrf2,使下游GCLc和GCLm的表達增加,從而促進大鼠肝組織GSH的合成,從抗氧化角度治療淤膽型肝炎大鼠。結(jié)論：本研究明確了芍藥苷對淤膽型肝炎大鼠的治療作用,闡釋了芍藥苷治療淤膽型肝炎大鼠體內(nèi)的代謝物質(zhì)變化,揭示了芍藥苷治療淤膽型肝炎大鼠的抗氧化機制,為其進一步用于臨床淤膽型肝炎的治療提供理論依據(jù)。
[Abstract]:......
【學位授予單位】：成都中醫(yī)藥大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R259

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本文編號：2346235