【摘要】：目的：考察芍藥苷對(duì)淤膽型肝炎大鼠的干預(yù)作用及作用機(jī)制。方法：采用α-萘異硫氰酸酯(ANIT)誘導(dǎo)淤膽型肝炎模型為研究對(duì)象,以大鼠血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和總膽紅素(TBIL)為檢測(cè)指標(biāo),考察ANIT誘導(dǎo)淤膽型肝炎大鼠模型適合的造模劑量和最佳的取血時(shí)間；采用藥效學(xué)方法,以血清生化指標(biāo)ALT、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)、TBIL、直接膽紅素(DBIL)、總膽汁酸(TBA)、谷胺酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-GT)和病理切片為檢測(cè)指標(biāo),考察芍藥苷對(duì)淤膽型肝炎大鼠的治療作用；運(yùn)用超高效液相色譜儀與四極桿飛行時(shí)間串聯(lián)質(zhì)譜儀聯(lián)用技術(shù)(UHPLC-Q-TOF/MS),檢測(cè)大鼠血清中的內(nèi)源性代謝產(chǎn)物的變化,采用主成分分析(PCA)、偏最小二乘法-判別分析(OPLS-DA)多元統(tǒng)計(jì)分析和單因素方差分析法,篩選特異性的生物標(biāo)志物,尋找相關(guān)生物代謝通路,表征芍藥苷對(duì)淤膽型肝炎大鼠體內(nèi)內(nèi)源性代謝物的調(diào)節(jié)作用；以大鼠肝組織GSH為檢測(cè)指標(biāo),同時(shí)結(jié)合GCLc、GCLm、Akt、Nrf2在核酸和蛋白水平的表達(dá),從氧化應(yīng)激角度考察芍藥苷治療淤膽型肝炎大鼠的作用機(jī)制。結(jié)果：(1)芍藥苷對(duì)ANIT誘導(dǎo)的淤膽型肝炎大鼠治療作用研究結(jié)果ANIT造模最佳劑量為60 mg·kg-1,造模后36h為最佳取血時(shí)間點(diǎn)。與空白組相比,模型組大鼠血清生化指標(biāo)ALT、AST、ALP、TBIL、DBIL、TBA、γ-GT均顯著升高(P0.01),說(shuō)明ANIT誘導(dǎo)淤膽型肝炎模型造模成功。與模型組相比,芍藥苷各劑量組大鼠血清生化指標(biāo)均不同程度降低(P0.05或P0.01),表明芍藥苷可改善ANIT誘導(dǎo)的淤膽型肝炎大鼠的肝損傷和膽汁淤積。病理組織學(xué)結(jié)果表明,芍藥苷各劑量組均能不同程度改善ANIT致淤膽型肝炎大鼠的肝組織損傷。(2)芍藥苷治療淤膽型肝炎的代謝組學(xué)研究結(jié)果通過(guò)分析空白組、模型組和芍藥苷高劑量組的內(nèi)源性代謝產(chǎn)物特征性變化,從中篩選出14個(gè)特異性的生物標(biāo)志物。然后將候選的生物標(biāo)志物導(dǎo)入Metabo Analyst 3.0數(shù)據(jù)庫(kù)中進(jìn)行通路分析,篩選得到14條代謝通路。再將代謝產(chǎn)物與代謝通路導(dǎo)入KEGG進(jìn)行相關(guān)分析,結(jié)果表明芍藥苷通過(guò)調(diào)節(jié)體內(nèi)14個(gè)特異性生物標(biāo)志物,從而調(diào)節(jié)大鼠體內(nèi)原膽汁酸的生物合成途徑(Primary bile acid biosynthesis),最終影響機(jī)體膽汁酸的合成,從而對(duì)淤膽型肝炎起治療作用。(3)芍藥苷治療淤膽型肝炎的抗氧化機(jī)制研究結(jié)果與模型組相比,芍藥苷各劑量組的GSH量明顯升高,GSH合成關(guān)鍵酶GCL的兩個(gè)亞基GCLc和GCLm在核酸和蛋白水平的表達(dá)也升高,說(shuō)明芍藥苷可促進(jìn)大鼠肝組織GSH的合成。芍藥苷還可提高pAkt和Nrf2在核酸和蛋白水平的表達(dá),說(shuō)明芍藥苷可能是通過(guò)PI3K/Akt通路,激活細(xì)胞內(nèi)核蛋白Nrf2,使下游GCLc和GCLm的表達(dá)增加,從而促進(jìn)大鼠肝組織GSH的合成,從抗氧化角度治療淤膽型肝炎大鼠。結(jié)論：本研究明確了芍藥苷對(duì)淤膽型肝炎大鼠的治療作用,闡釋了芍藥苷治療淤膽型肝炎大鼠體內(nèi)的代謝物質(zhì)變化,揭示了芍藥苷治療淤膽型肝炎大鼠的抗氧化機(jī)制,為其進(jìn)一步用于臨床淤膽型肝炎的治療提供理論依據(jù)。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：成都中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R259

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本文編號(hào)：2346235