【摘要】：近年來數(shù)據(jù)顯示結直腸癌在我國的發(fā)病率逐漸升高,在因惡性腫瘤死亡的患者中也居于前列。進行根治性手術是結直腸癌治療的最主要、最有效的手段,也是達到根治的唯一手段。盡管使用了輔助化療,仍有20-50%的Ⅱ、Ⅲ期結直腸癌患者會在根治術后出現(xiàn)復發(fā),發(fā)展為不可治愈的轉移性腫瘤疾病。臨床研究顯示中醫(yī)藥在結直腸癌術后階段發(fā)揮了重要作用,本研究從健脾補腎法對結直腸癌術后復發(fā)轉移的機制進行研究。本文分為文獻綜述、基礎研究和臨床研究三部分。首先對結直腸癌中醫(yī)認識及免疫領域的熱點-雙陰性T細胞的最新研究進展做一綜述。基礎研究部分主要對健脾補腎法基礎方六味地黃和四君子湯對腸癌細胞在體內(nèi)的作用機制及免疫調控進行研究。臨床研究部分對中醫(yī)證型的特征、預后相關性以及健脾補腎法在抗復發(fā)轉移過程中的免疫調控作用進行研究。下面對基礎研究和臨床研究作簡要介紹：基礎研究：目的：觀察六味地黃和四君子湯對CT26結腸癌細胞的作用及其對荷瘤小鼠外周血淋巴細胞及細胞因子的調控。方法：建造CT26結腸癌Balb/c小鼠移植瘤模型,隨機分組予四君子湯、六味地黃湯、生理鹽水灌胃14天(另正常空白小鼠不予干預)后移植瘤體積、質量、內(nèi)臟指數(shù)、生存時間、細胞因子及淋巴細胞亞群進行分析。結果：1)四君子湯組抑瘤率為17.82%,六味地黃組抑瘤率為3.95%；2)生長曲線可見兩中藥組小鼠的腫瘤體積較對照組生長緩慢；3)荷瘤小鼠較正常小鼠胸腺指數(shù)下降而脾臟指數(shù)升高；中藥灌胃后對胸腺指數(shù)和脾臟指數(shù)均有提高；4)與正常小鼠比較,荷瘤小鼠IFN-γ、IL-5、IL-13的表達明顯降低而TNF-α、 IL-6、KC表達更高；四君子湯組和六味地黃組IL-2、IFN-γ水平明顯升高而六味地黃組IL-1 β明顯下降。5)與正常小鼠比較,荷瘤小鼠的白細胞、粒細胞升高而血紅蛋白下降：四君子組有降低過高的白細胞的趨勢,六味地黃組貧血狀態(tài)明顯改善和淋巴細胞有升高趨勢；6)與正常小鼠比較,荷瘤小鼠總T細胞、CD8+T細胞、CD4-CD8+T細胞、CD4+CD25+T細胞和CD4+CD25+Foxp3+T細胞明顯升高,四君子湯組CD8+T細胞、CD4-CD8+T細胞有下降趨勢、CD4+CD8-T細胞有升高趨勢,六味地黃組總T細胞和總B細胞有升高趨勢；7)與正常小鼠比較,荷瘤小鼠CD4+/CD8+比值、DNT水平明顯降低；四君子湯組和六味地黃組CD4+/CD8+的比值均對照組升高且四君子湯較六味地黃更明顯；六味地黃組較四君子湯組對DNT細胞升高更顯著。結論：四君子湯和六味地黃丸能抑制結腸癌CT-26細胞在小鼠體內(nèi)的生長并有延長生存的趨勢,可能與其對細胞因子、Th1/Th2平衡及DNT的調節(jié)有關；四君子湯可能通過調節(jié)細胞因子發(fā)揮免疫調控作用,六味地黃丸可能通過對免疫細胞的調節(jié)發(fā)揮免疫調控作用。臨床研究一：Ⅱ、Ⅲ期結直腸癌術后人群中醫(yī)證型與預后相關性的回顧性研究目的：對Ⅱ、Ⅲ期結直腸癌術后人群中醫(yī)證型與預后的相關性進行初步探索。方法：回顧性分析2001年1月1日至2015年4月1日就診于中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院腫瘤科的Ⅱ、Ⅲ期結直腸癌患者,對其中20例5年內(nèi)出現(xiàn)復發(fā)轉移的患者(觀察組),采用巢式病例對照研究方法,按1：4匹配同期同類80例未復發(fā)轉移患者為對照組,分別從腫瘤部位、TNM分期、中醫(yī)證型、術后輔助治療及累計中藥治療時間等因素分析與預后的相關性。結果：兩組間年齡、性別、疾病位置、疾病分期及輔助治療情況無明顯統(tǒng)計學差異(P0.05)。在中醫(yī)證型方面,觀察組(預后較差)以肝郁脾虛證居多(P0.05),而對照組(預后較好)脾腎兩虛證和脾氣虧虛證更多(P0.05),肝腎陰虛證組間未見差異。兩組間中藥治療時間超過6個月或1年即表現(xiàn)出統(tǒng)計學差異。建立Logistic回歸模型進一步深入研究,得出中藥治療時間對預后是一種保護因素(OR1),而肝腎陰虛證(OR1)較脾腎兩虛證的復發(fā)轉移幾率大大增加。結論：特定的中醫(yī)證候與Ⅱ、Ⅲ期結直腸癌術后患者的預后可能具有相關性,肝腎陰虛證患者較脾腎兩虛證患者更有可能出現(xiàn)復發(fā)轉移；中藥治療可能對預后具有改善作用,結直腸癌術后患者從不同的中醫(yī)治法的獲益可能存在差異。臨床研究二：健脾補腎法對Ⅱ、Ⅲ期結直腸癌術后免疫功能影響的臨床研究目的：在研究一的基礎上,探索Ⅱ、Ⅲ期結直腸癌術后患者脾虛證、腎虛證、脾腎兩虛證的現(xiàn)代醫(yī)學特征差異;探索健脾法、補腎法對Ⅱ、Ⅲ期結直腸癌術后患者免疫調控機制。方法：采用前瞻性的隊列研究的方法,對中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院中心自2014年8月19日至2016年2月20日共入組的65例患者的中醫(yī)證型、一般資料、生活習慣、臨床資料、治療情況、病理資料、基因分型、轉移復發(fā)情況及治療前后的免疫功能進行研究。結果：1)脾虛證、腎虛證、脾腎兩虛證患者在一般資料、疾病資料等方面均未見統(tǒng)計學差異(P0.05);2)腎虛證的NK細胞、Th17細胞和Th17/Treg水平較脾虛證和脾腎兩虛證更低；相關性分析顯示腎虛證與NK細胞、Th17細胞的水平偏低,Treg細胞水平正常相關性更強;脾虛證與NK細胞、Treg細胞偏低而Th17細胞正常相關性更強；脾腎兩虛證以NK、Th17、Treg細胞水平正常相關性較強。3)補腎法可以提高Th17細胞水平,而健脾法減低Th17和Th17/Treg(P0.05)；4)中藥治療可以降低Th2細胞水平,尤其以健脾補腎法趨勢最明顯；5)中藥治療可以升高B淋巴細胞水平,其中以健脾法的作用最為顯著；6)脾虛組、腎虛組、脾腎兩虛組的1年轉移復發(fā)率分別為0%、0%和11.11%(P0.05)。7)中藥相關不良反應發(fā)生率為7.69%(5/65)。結論：脾虛證、腎虛證和脾腎兩虛證具有不同的NK、Th17、Treg細胞表達特征,可能與預后相關；中藥治療提高B細胞水平主要通過健脾中藥發(fā)揮作用,從而增強體液免疫；中藥治療可能通過降低Th2細胞達到對Th1/Th2平衡的調控,以健脾補腎法效果最為顯著；健脾法和補腎法在Th17細胞的調控作用上表現(xiàn)為雙向調節(jié),最終達到Th17細胞水平在體內(nèi)的平衡狀態(tài)。本臨床研究的結果為目前階段的初步結果,存在一些局限性。因本項臨床研究仍在進行中,對患者的臨床隨訪一直持續(xù)至其手術后5年(結腸癌)或7年(直腸癌)。在將來的研究中將對中醫(yī)證型、基因組學、免疫學與轉移復發(fā)之間的內(nèi)在聯(lián)系進行深入挖掘,描繪出結直腸癌的中醫(yī)優(yōu)勢人群的系列特征,希望能夠使更多的患者能從中醫(yī)藥的治療中獲益,達到最好的生存狀態(tài)。
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【學位授予單位】：中國中醫(yī)科學院
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R273

【參考文獻】

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本文編號：2255776