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中草藥

Chinese Traditional and Herbal Drugs

第 45 卷 第 6 期 2014 年 3 月

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附子及其復方中藥的藥理作用研究進展
陳榮昌 1，孫桂波 1*，張
2. 溫州醫(yī)科大學，浙江 溫州 摘

強 2，

孫曉波 1
100193 325035

1. 中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院藥用植物研究所，北京

要：附子藥用歷史悠久，應用廣泛，屬有毒中藥，具有強心、抗心律失常、抗炎鎮(zhèn)痛、提高免疫力等作用，對多種急、

重癥療效獨特。附子的藥理作用研究是近幾年來研究的熱點，對此進行綜述，以期能對附子的研究及臨床應用提供參考。 關鍵詞：附子；中藥復方；物質(zhì)基礎；作用機制；強心；抗心律失常 中圖分類號：R285 文獻標志碼：A 文章編號：0253 - 2670(2014)06 - 0883 - 06 DOI: 10.7501/j.issn.0253-2670.2014.06.026

Research progress on pharmacological action of Aconiti Lateralis Radix Praeparata and its herbal compound
CHEN Rong-chang1, SUN Gui-bo1, ZHANG Qiang2, SUN Xiao-bo1
1. Institute of Medicinal Plant Development, Chinese Academy of Medical Science and Peking Union Medical College Beijing 100193, China 2. Wenzhou Medical University, Wenzhou 325035, China Key words: Aconiti Lateralis Radix Praeparata; Chinese compound formula; material basis; mechanism; cardiotonic effect; anti-arrhythmia

附子為毛莨科多年生草本植物烏頭 Aconitum carmichaclii Debx. 子根的加工品， 是中醫(yī)常用藥物之 一， 《本草綱目》將其列為下品，屬有毒中藥之一。 臨床用于治療身涼肢冷、脈微欲絕等多種疾病，因療 效顯著而受到歷代醫(yī)藥學家的重視。近年來，附子及 其復方中藥的藥理作用研究有較大進展，主要包括強 心、抗心律失常、抗炎鎮(zhèn)痛、抗腫瘤、提高免疫力等， 本文對附子的藥理作用研究進展進行綜述。 1 1.1 對心臟與血管的作用 強心作用 研究表明附子具有強心作用，臨床上對心力衰 竭、休克等癥有很好的療效，這也與中醫(yī)上所描述 的附子回陽救逆的功效相符。附子在臨床中多與其 他中藥配伍應用，如干姜、甘草等可明顯降低附子 毒性，發(fā)揮其藥效。附子與干姜配伍可以加快心衰 大鼠的心率、升高左心室內(nèi)壓、提高左心室內(nèi)壓最 大上升和下降速率，改善心衰大鼠血流動力學，有
收稿日期：2013-07-17 基金項目：國家重點基礎研究發(fā)展“973”計劃（2009CB522805）

明顯抗心力衰竭作用[1]。附子與人參配伍前后均可 改善急性心衰大鼠血流動力學指標，二者配伍作用 緩和且時間較短，配伍后作用增強[2]，能顯著增加 新西蘭兔心臟的每搏輸出量、血管脈沖壓力及環(huán)磷 酸腺苷（CAMP）的外流，Na+/Ca2+交換體抑制劑可 以顯著減弱其上述作用，人參附子湯的正性肌力作 用可能與激活 Na+/Ca2+交換體反向模式有關，蛋白 激酶 A 的激活也起到了部分作用[3]。 附子水煎液 ig 給藥顯著增強慢性心力衰竭大 鼠心臟收縮力[4]，對離體心臟強心作用明顯，但對 整體動物作用輕微，這種強心作用與所含的鈣關系 密切[5]；iv 附子水浸液可以顯著增加心衰模型貓的 心臟收縮振幅、升高血壓[6]，心臟 β 受體激動可迅 速產(chǎn)生正性肌力作用，與 β 受體不同 α 受體激動產(chǎn) 生的正性肌力作用較為緩慢而持久[7]，進一步研究 發(fā)現(xiàn) α 受體阻斷劑可以減弱附子對心衰貓的升壓作 用，但對強心作用無影響；β1 受體抑制劑應用后，

作者簡介： 陳榮昌 （1985—） ， 男， 滿族， 在讀博士研究生， 主要從事心血管藥理、 毒理學研究。 Tel: 18911598962 E-mail: chenrongchang456@126.com *通信作者 孫桂波，女，博士，副研究員。E-mail: sunguibo@126.com

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附子的升壓及強心作用消失，因此附子升壓作用可 能主要與興奮 α 受體有關；強心作用則與興奮 β1 受體有關 。 雖然附子水煎液只對離體心臟強心作用明 顯 ，但附子苷在整體和離體動物實驗中均顯示 有明顯的強心作用 。附子苷能明顯降低心衰大 鼠死亡率，改善心功能，提高鈣調(diào)磷酸酶表達。鈣 調(diào)磷酸酶介導的信號通路在心血管的形態(tài)發(fā)生中起 重要作用，附子苷的強心機制可能與激活鈣調(diào)磷酸 酶有關 。附子中去甲烏藥堿的鹽酸鹽在臨床上顯 示的正性肌力和增加心率的作用與多巴酚丁胺相 比，起效時間和作用時間更短 心肌 β 腎上腺素受體有關
[12] [10-11] [9] [8] [5] [6]

甲烏藥堿的抗心律失常作用顯著，關于作用機制，可 能與心肌 β 腎上腺素受體及對心肌細胞膜離子通道 及細胞內(nèi)鈣離子濃度有關[12,16]。去甲烏藥堿可使正 常小鼠心肌 β 腎上腺素受體輕度上調(diào)；輕度激動 cAMP， 使其血漿量升高， 升高的峰值時間在 10 min 左右[12]。此外，去甲烏藥堿可降低細胞內(nèi)鈣離子濃 度和輕微阻斷鈣離子內(nèi)流，從而達到保護心肌細胞 作用，避免鈣超載的損害[16]。 附子對心律的雙重作用與所含的化學成分有 關。附子中含有雙酯型生物堿（如烏頭堿和次烏頭 堿等）和芐基異喹啉類生物堿（如去甲烏藥堿）等 生物堿，前者能誘發(fā)心律失常，而后者具有抗心律 失常作用。這可能與生物堿的結(jié)構(gòu)有關，如烏頭堿 結(jié)構(gòu)改變，其毒性降低，降低程度與 C-14 位苯甲 �；� C-8 位乙�；乃猓� 以及羥基的數(shù)目和位 置有關，其中 C-14 位苯甲酰基是主要的致心律失 �；鶊F[17]。 1.3 心肌保護作用 附子對多種因素造成的心肌損傷具有保護作 用。附子總生物堿可調(diào)節(jié)缺血心肌的能量代謝、信 號傳導機能、細胞修復和抗氧化酶等相關蛋白的表 附子的復方中藥， 達， 對缺血心肌產(chǎn)生保護作用[18]。 如四逆湯可以增加心肌細胞線粒體 mRNA 的表達， 進而對抗由于心肌缺血所導致的線粒體損傷[19]。細 胞色素 C 參與了阿霉素心臟毒性的發(fā)生、 發(fā)展過程， 給予附子治療后心肌細胞中細胞色素 C 量下降，附 子對阿霉素心肌損害的保護作用可能與 caspase 依 賴的線粒體凋亡途徑有關[20]。附子多糖保護心肌缺 血作用顯著，附子多糖預處理可以提高缺氧復氧心 肌細胞的存活率，具有劑量依賴性；附子多糖可以 增加金屬硫蛋白的合成，減少丙二醛（MDA）的生 成與乳酸鹽脫氫酶（LDH）的釋放，抑制心肌細胞 凋亡[21-22]。附子多糖的心肌保護機制，目前研究認 為可能與抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激、阻礙內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激誘導的 細胞凋亡有關，也可能與錳超氧化物歧化酶和金屬 硫蛋白的合成及線粒體保護有關[19-22]。 1.4 對血管的作用 微循環(huán)是指微動脈與微靜脈之間的微血管血液 循環(huán)，基本功能是向全身各個臟器、組織運送氧氣及 營養(yǎng)物質(zhì)，排泄代謝產(chǎn)物，并且調(diào)節(jié)組織內(nèi)液與血管 內(nèi)液。作為很多病理過程和疾病的原發(fā)或繼發(fā)的應答 器官，微循環(huán)血液灌注障礙既可有組織、器官灌注障 礙，也可有細胞灌注障礙，并導致相應病變。附子對

，其機制可能與

。

附子強心作用主要成分及機制尚存有爭議。目 前普遍認為，附子的強心成分包括烏頭堿及其水解 產(chǎn)物、非生物堿、既非生物堿又非強心苷成分和鈣 離子。迄今，從附子中分離出作用于心血管的單體 化合物有去甲烏藥堿（強心） 、氯化甲基多巴胺（強 心、升壓） 、去甲豬毛菜堿（增加收縮頻率、升壓） 、 附子苷（強心） 、香豆素苷（增加外周血流量） 、尿 嘧啶（強心、升壓） 、烏頭原堿（抑制心收縮力、降 壓）等，但這些化合物量過低或研究資料偏少，尚 不能完全說明附子強心作用的藥效物質(zhì)基礎。附子 生物堿類成分特別是雙酯型生物堿，雖然強心作用 顯著，但毒性亦不可忽視，通過大鼠離體心臟灌流 發(fā)現(xiàn)附子生物堿的強心作用介于效毒之間，強心作 用發(fā)生后即刻引起心律失常。關于附子的強心作用 機制，目前認為，除與興奮 α、β 受體有關外，還 與通過激活反向 Na+/Ca2+交換體使細胞內(nèi)的鈣離子 濃度增高以及激活鈣調(diào)磷酸酶有關 1.2 對心律的影響 附子對心律的影響具有雙重性，其中生物堿可 以誘導心律失常，但同時也有研究證明附子中非生 物堿的水溶性成分可以對抗生物堿引起的心律失 常。如大鼠 po、十二指腸等方式給予附子水溶部分 （去除烏頭堿類） ，發(fā)現(xiàn)其能特異性地預防和治療烏 頭堿誘發(fā)的心律失常[13]。附子正丁醇提取物、乙醇 提取物及水提物預防氯仿所致小鼠室顫作用中，也 以水提物作用最為明顯
[14] [3,5-6,9]

。

。

此外， 附子生物堿對心律影響具有濃度依賴性， 小劑量 iv 次烏頭堿能對抗烏頭堿、 氯化鋇誘發(fā)的大 鼠心律失常； 提高哇巴因誘發(fā)豚鼠心律失常的劑量， 而大劑量的次烏頭堿則誘發(fā)心律失常
[15]

。附子中去

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血管微循環(huán)影響明顯，含附子的中藥制劑四逆湯能顯 著降低腎血管性高血壓大鼠血壓， 減少腎小球凋亡， 上調(diào)腎組織中血管活性物質(zhì)血管緊張素 II（Ang II） 和降鈣素基因相關肽（CGRP）的水平
[23]

2.2

抗炎作用 附子在臨床中可用于治療腸炎、前列腺炎、風

濕性關節(jié)炎等癥，療效明確。如大黃附子湯通過下 調(diào)腫瘤壞死因子-α（TNF-α） 、白細胞介素（IL）-1B 及 IL-18 等促炎細胞因子的釋放，清除循環(huán)中已產(chǎn) 生的炎性因子， 打斷重癥急性胰腺炎 （SAP） 的 “瀑 布式”反應，進而阻止 SAP 的發(fā)生發(fā)展[36]。芍藥甘 草附子湯能降低佐劑性關節(jié)炎大鼠血液濃、黏、聚 程度， 降低紅細胞聚集性、 增強紅細胞的變形能力、 改變血漿中大分子物質(zhì)的量[37]；還可以顯著降低風 濕性關節(jié)炎模型大鼠血清中 IL-1β、PGE2 水平，明 顯改善關節(jié)病理損害。抗炎機制與降低炎性介質(zhì)的 產(chǎn)生與釋放有關[38]。 烏頭類生物堿在抗炎過程中起重要作用，可以 抑制發(fā)炎、炎性滲出、疼痛、發(fā)熱等主要癥狀的發(fā) 展[39]，附子總堿[40]能有效緩解過敏性鼻炎的癥狀。 烏頭堿可以抑制角叉菜膠誘導的正常小鼠及腎上腺 素小鼠的足跖腫脹， 還能抑制小鼠前爪注射組胺、 5-羥色胺及前列腺素引起的腫脹，但不會影響前列 腺素的合成，對嗎啡鎮(zhèn)痛也沒有增強作用。其機制 可能與嗎啡一樣，與神經(jīng)系統(tǒng)有關[41]，通過神經(jīng)系 統(tǒng)調(diào)節(jié)炎性介質(zhì)的產(chǎn)生與釋放。 3 免疫調(diào)節(jié)作用 免疫力是人體自身的防御功能，是人體識別和 消滅外來侵入的異物（細菌、病毒等） ，防止體內(nèi)細 胞突變和病毒感染細胞的一種能力。而免疫力低下 是多種慢性病的結(jié)果，同時也是引發(fā)更多慢性病的 原因[42]。張仲景的《傷寒論》中的經(jīng)典名方四逆湯 以回陽救逆、溫里逐寒的附子為君藥，在臨床上功 研究證實大黃附子湯能有效調(diào)節(jié) BALB/c 效顯著[43]。 小鼠腹腔巨噬細胞免疫及抗氧化功能，改善脂多糖 （LPS） 對 BALB/c 小鼠腹腔巨噬細胞的誘導作用[44]。 而單味中藥附子免煎劑則能明顯降低免疫性肝損傷 大鼠的谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT） 、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST） 、總 膽紅素（TBIL）水平；減輕肝組織的損傷及肝損傷 所造成的小分子代謝物的改變[45]。附子中多糖成分 對正常小鼠機體免疫力有增強作用，可以顯著提高 免疫低下小鼠體液免疫和細胞免疫功能，并減輕由 于環(huán)磷酰胺引起的白細胞水平降低。 4 抗腫瘤作用 《神農(nóng)本草經(jīng)》指出附子有“破堅積聚血癖”的 功效， 《本草綱目》又稱附子主“反胃噎膈” 。后世 很多醫(yī)學家將附子應用于惡性腫瘤的治療與研究。

。制附子不

同配伍能明顯擴張小鼠耳廓微血管，增加血流量，加 快血流速度，對抗腎上腺素（Adr）所致小鼠耳廓微 附子水煎劑對離體家兔主動脈具有舒張 循環(huán)障礙 。 作用，一氧化氮合成酶（NOS）抑制劑 L-NNA、鳥苷 酸環(huán)化酶抑制劑甲烯藍（MB）或去除內(nèi)皮細胞后， 發(fā)現(xiàn)附子水煎劑舒張去甲腎上腺素預收縮血管作用 顯著減弱，說明其舒張血管效應是內(nèi)皮依賴性的，且 與 NO 的釋放有關 。綜上所述，附子對血管微循環(huán) 的作用機制可能和上調(diào)血管中活性物質(zhì) Ang II 和 CGRP 有關；NO 是舒張血管的主要因子，附子舒張 血管和內(nèi)皮 NO 釋放關系密切，與平滑肌細胞膜上的 受體依賴性的 Ca 通道無關 2 2.1 鎮(zhèn)痛抗炎作用 鎮(zhèn)痛作用 《本草求真》記載附子辛熱燥烈，能溫陽散寒、 燥濕止痛，走而不守、通行十二經(jīng)，，故善能溫通經(jīng) 脈以止痛。附子有麻醉止痛作用，常配伍桂枝、白 術、麻黃、防風等藥。以附子為君藥的附子湯全方 及各配伍組均能使熱板小鼠痛閾延長，醋酸刺激所 致的小鼠扭體反應次數(shù)減少及潛伏期延長，各給藥 組都能不同程度地抑制甲醛致痛的 II 相反應
[26] 2+ [23,25] [25] [24]

。

。 此

外，附子湯還能提高蟾蜍離體坐骨神經(jīng)閾刺激，延 長不應期，降低興奮性，對坐骨神經(jīng)動作電位傳導 具有明顯阻滯作用
[27]

，與芍藥甘草湯合用后其鎮(zhèn)痛

作用加強，對中樞及外周神經(jīng)末梢均有鎮(zhèn)痛作用。 、超 其作用機制可能與 NO、前列腺素 E2（PGE2） 氧化物歧化酶（SOD）[28]及 Ang II 有關[29]。 關于附子的鎮(zhèn)痛作用， 筆者發(fā)現(xiàn)附子總生物堿 水煮模擬炮制品在低毒劑量下（不致死）可以減少 醋酸引起的小鼠扭體次數(shù)，鎮(zhèn)痛效果明顯，但有研 究發(fā)現(xiàn)生附子對熱板法引起的疼痛沒有作用
[30]

。

附子炮制品與嗎啡聯(lián)合用藥可以延長嗎啡的鎮(zhèn)痛 作用[31]，減輕嗎啡耐受[32]。Liou 等[33]通過大鼠甩 尾法證實 po 附子生品及其炮制品具有顯著地鎮(zhèn)痛 作用， 阿片受體基因敲除及應用拮抗劑納洛酮均可 以減弱其鎮(zhèn)痛作用。 附子鎮(zhèn)痛機制可能與激活阿片 受體有關
[32-33]

。 此外， 有研究證明生物堿類化合物
[34-35]

結(jié)構(gòu)與其活性關系密切， 其芳香環(huán)上的 C-5′的活性 指數(shù)對鎮(zhèn)痛作用影響較大 。

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附子可誘導 B 淋巴瘤 Raji 細胞凋亡， 并隨藥物濃度 增加和作用時間延長，凋亡細胞數(shù)逐漸增多 濃度和時間依賴性
[47] [46]

為世界性的常見病、多發(fā)病。中藥在糖尿病治療中 所起的作用越來越受到關注，附子對糖尿病的治療 研究取得進展。 附子多糖對脂肪細胞毒副作用較小， 并可促進 3T3-L1 脂肪細胞對葡萄糖的消耗，可促進 胰島素抵抗模型脂肪細胞對 3H-葡萄糖的攝取[55]。 隨著附子降糖作用機制的發(fā)現(xiàn)及有效成分的研究， 附子在糖尿病治療中作用會越來越大。 8 其他作用 附子應用廣泛， 對多種病癥具有獨特的療效。 如對脾陽虛小鼠具有良好的抗寒瀉作用[56]。在治療 脾胃虛寒型慢性蕁麻疹的治療中療效確切[57]。從附 子中得到的去甲基烏頭堿是很好的 β2-腎上腺素受 體激動劑，對緩解支氣管狹窄有很好的療效。附子 不含生物堿的小分子混合物通過增加受寒冷刺激的 小鼠的棕色脂肪組織中解偶聯(lián)蛋白的表達來影響其 熱量產(chǎn)生[58]。附子多糖能抑制高膽固醇血癥大鼠血 清 中 總 膽 固 醇 （ TC ） 和 低 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇 （LDL-C） 的水平， 分析認為其作用機制與大鼠肝臟 低密度脂蛋白受體（LDL-R）的基因水平、蛋白表 達以及受體的活性有關。因此附子多糖的降血膽固 醇 作 用 機 制 也 可 能 與 上 調(diào) 膽 固 醇 7α 羥 化 酶 （CYP7α-1）mRNA 及蛋白水平和下調(diào)大鼠肝臟 3羥基 -3- 甲基戊二酰輔酶 A （ HMG-CoA ）還原酶 mRNA 水平有關[59]。 9 結(jié)語 附子除了具有強心及抗心律失常作用外，還具 有抗炎鎮(zhèn)痛、提高免疫力、抗腫瘤等藥理作用。附 子在臨床上應用廣泛，歷史悠久，對多種重癥疾病 療效獨特，具有不可替代的作用。同時因為附子毒 性劇烈，在臨床應用中，既要充分發(fā)揮附子的治療 作用，又要采取必要措施，降低附子的毒性，避免 附子中毒反應的發(fā)生。近年來，對附子藥理作用及 其機制進行了較深入的研究，但是其化學成分和藥 理作用方面的研究還不是很充分，一直沒有闡明其 發(fā)揮藥效的物質(zhì)基礎，這些都影響了附子的臨床應 用。因此，闡明附子的藥效物質(zhì)基礎，通過炮制配 伍等手段，達到減毒存效的目的以提高附子臨床應 用的安全性和有效性，這是一個亟待解決的問題。
參考文獻 [1] [2] 展海霞 , 彭 成 . 附子與干姜配伍對心衰大鼠血流動 力學的影響 [J]. 中藥藥理與臨床, 2006, 22(1): 32. 李超英 , 李玉梅 . 附子與人參配伍對急性心衰大鼠血 流 動 力 學 的 影 響 [J]. 中 藥 新 藥 與 臨 床 藥 理 , 2011,

。對

胃癌細胞 SGC-7901 的增殖抑制作用也具有明顯的 。有研究發(fā)現(xiàn)附子粗多糖和酸 性多糖對 2 種荷瘤小鼠腫瘤有顯著的抑瘤作用，兩 種多糖均可明顯增加小鼠脾臟的質(zhì)量，提高荷瘤小 鼠的淋巴細胞轉(zhuǎn)化能力和 NK 細胞活性，提高抑癌 基因 p53 和 Fas 的表達和腫瘤細胞凋亡率，延長荷 瘤小鼠存活時間 細胞免疫功能 5
[48]

。附子抗癌機制主要與增強機體

[49]

，誘導腫瘤細胞凋亡和調(diào)節(jié)癌基因

的表達有關[47]。 抗衰老作用 附子瀉心湯為《傷寒論》名方，由大黃、黃連、 黃芩、附子組成，具有泄熱消痞、扶陽固表功能。 研究發(fā)現(xiàn)附子瀉心湯能延長小鼠負重游泳的存活時 間，提高負重游泳的耐力，可能具有抗疲勞作用；還 可以促進狗腦電活動，降低血膽固醇水平，對于老 年性易疲勞及老年性心、腦和血管機能衰退等生理 病理性改變可能有一定的防治作用[50]。附子能提高 老年大鼠血清總抗氧化能力（TAA）及紅細胞 SOD 的活性，降低腦組織脂褐素（LPF）和肝組織 MDA 的量，增加心肌組織 Na , K -ATPase 的活性，可改 善肝細胞膜脂流動性，能增強機體抗氧化能力，抗 氧化、抗衰老作用的機制可能與下調(diào)超氧陰離子生 成催化酶基因水平，上調(diào)自由基清除相關基因表達 水平，減少自由基生成；調(diào)控性激素代謝相關基因 表達有關 6
[51] + +

。

對腎功能的影響 附子和硫磺、干姜配伍后對腺嘌呤所致慢性腎

衰小鼠腎功能有顯著改善作用，作用機制可能與激 活相關黃嘌呤氧化還原酶的 Fe-S 中心有關 害
[53] [52]

。 附子

煎劑可以對阿霉素腎病模型鼠溫補腎陽，減輕腎損 ；并對關木通致慢性馬兜鈴酸腎病的腎臟酸中 毒的糾正情況較為明顯。附子理中免煎顆�？稍黾� 急性馬兜鈴酸腎病大鼠腎組織 SOD 活性、降低 MDA 的表達，和強的松聯(lián)合處理后較其他組更能 明顯增加急性馬兜鈴酸腎病大鼠腎組織 SOD 活性、 降低 MDA 的表達，減輕腎臟病理損害 7 對糖尿病的影響 糖尿病是一種體內(nèi)胰島素相對或絕對不足或靶 細胞對胰島素敏感性降低，或胰島素本身存在結(jié)構(gòu) 上的缺陷而引起的碳水化合物、脂肪和蛋白質(zhì)代謝 紊亂的一種慢性疾病。該病發(fā)病率日益增高，已成
[54]

。

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  本文關鍵詞：附子及其復方中藥的藥理作用研究進展，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。