本文關(guān)鍵詞：代謝組學(xué)，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

　　最近代謝組學(xué)的創(chuàng)始人、英國帝國理工的Jeremy Nicholson教授一直在鼓吹“表型組”，即Phenomics。表型組的概念目前還不是那么清晰，可以籠統(tǒng)地理解為研究某一生物或細(xì)胞除了基因組以外的所有組學(xué)的集合，而其中最核心的部分，就是代謝組!上個(gè)月復(fù)旦大學(xué)的唐惠儒教授(唐教授曾在帝國理工的寺院練過多年的彈指神通)告訴我，復(fù)旦的金力教授正在牽頭開展基于表型組的大型隊(duì)列研究。在隊(duì)列研究的范疇內(nèi)，他們把表型組定義為個(gè)體從胚胎發(fā)育到出生、成長、衰老以及死亡過程中的形態(tài)特征、功能行為、分子組成規(guī)律，分成三個(gè)層面 - 生物特征、物理特征、化學(xué)特征，來進(jìn)行系統(tǒng)的測量。

　　我個(gè)人很推崇這個(gè)表型組研究的策略，因?yàn)榍懊嫖恼掠懻撨^ – 基因組學(xué)不可能是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的唯一手段。如果說疾病是遺傳因素和包括生活方式在內(nèi)的所有環(huán)境因素共同作用的一種結(jié)果的話，表型組反映的信息則更接近疾病本身。

　　我們知道細(xì)胞內(nèi)的生命活動(dòng)由眾多基因、蛋白質(zhì)、以及小分子代謝產(chǎn)物來共同承擔(dān)，而上游的(核酸、蛋白質(zhì)等)大分子的功能性變化最終會(huì)體現(xiàn)于代謝層面，如神經(jīng)遞質(zhì)的變化、激素調(diào)控、受體作用效應(yīng)、細(xì)胞信號(hào)釋放、能量傳遞和細(xì)胞間通訊等，所以代謝組處于基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)和蛋白質(zhì)作用網(wǎng)絡(luò)的下游，所提供的是生物學(xué)的終端信息。如同我們在長江的上游建大壩或?qū)牡�，這些項(xiàng)目的生態(tài)影響會(huì)在下游的河道和地域體現(xiàn)出來一樣，我們經(jīng)常說，基因組學(xué)和蛋白組學(xué)告訴你可能發(fā)生什么，而代謝組學(xué)則告訴你已經(jīng)發(fā)生了什么。

　　我們稱細(xì)胞內(nèi)的代謝物特征性變化為代謝指紋 (Metabolic Fingerprints)，分泌到胞外的代謝物為代謝足跡 (Metabolic Footprints)。與基因組、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和蛋白組學(xué)比較，代謝組學(xué)還具有以下特點(diǎn)。首先，基因和蛋白表達(dá)在功能水平上的微小變化會(huì)在代謝物上得到放大，從而使檢測更容易;其次，許多基因和蛋白的非功能性變化不會(huì)在代謝物上反映出來，從而起到了上游信息向下游傳遞過程中“噪音過濾”的效果;第三，代謝物的種類要遠(yuǎn)小于基因和蛋白的數(shù)目，物質(zhì)的分子結(jié)構(gòu)也要簡單得多，因而代謝組學(xué)所采用的代謝物信息庫，遠(yuǎn)沒有全基因組測序及大量表達(dá)序列標(biāo)簽的數(shù)據(jù)庫那么復(fù)雜。另外，常見代謝產(chǎn)物在各個(gè)生物體系(如植物的初級(jí)代謝、微生物、動(dòng)物)中都相似，所以代謝組學(xué)研究中采用的平臺(tái)技術(shù)可以在不同的生物體系中得到應(yīng)用。

　　唐人孟浩然有兩句詩 - 人事有代謝，往來成古今。從萬物皆有興衰代謝的角度來看，我們的生物世界其實(shí)是由代謝組組成的，是這些不同的代謝組讓我們生物界呈現(xiàn)出五彩繽紛、氣象萬千的表型。我們地球上的各種植物含有幾十萬種(大約25-50萬種植物化學(xué)分子)代謝物，微生物界大約有幾萬種代謝物，而我們哺乳動(dòng)物體內(nèi)常見(分子量小于1500)代謝產(chǎn)物有5-7千種。這三類代謝組互相滲透，植物和微生物的代謝物通過食物、營養(yǎng)補(bǔ)充、藥物等形式進(jìn)入我們?nèi)梭w的代謝網(wǎng)絡(luò)，也使我們每一個(gè)人的代謝表型呈現(xiàn)出各種不同的特征。

　　我曾經(jīng)在以前的一篇博文中把人體的代謝網(wǎng)絡(luò)比喻成我們所居住的都市交通網(wǎng)絡(luò)，從市中心(譬如上海的人民廣場)到城市外圍的任意一點(diǎn)(如浦東國際機(jī)場)理論上有無數(shù)條途徑可走，但大家都知道最可行的途徑也就是少數(shù)幾條。而我們現(xiàn)在究竟要走哪一條道路去機(jī)場，主要看這一刻我們的交通工具、交通狀況、時(shí)間和資金情況。生命活動(dòng)其實(shí)也是一樣的，我們?nèi)祟惾f多基因，盡管功能基因所占比例不大，但它們排列組合之下，就會(huì)出現(xiàn)無窮多種可能性，而奇妙的是，在指揮系統(tǒng)近乎無窮多種可能的指令下，僅僅產(chǎn)生出幾萬種蛋白，而下游的代謝物和代謝通路更少，尤其是主要的代謝通路(交通主干線)更是屈指可數(shù)，可以在一張白紙上畫清楚。那么這說明什么呢?說明再復(fù)雜的生物系統(tǒng)在它的功能層面有著簡單的、共性的一面。有人對收集到的各種癌細(xì)胞進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)了共有大約5百萬種基因突變方式，但這些變化再復(fù)雜還是有章法可循的，它們無非是要在功能層面(譬如代謝層面)實(shí)施調(diào)整和轉(zhuǎn)換，達(dá)到一個(gè)或幾個(gè)簡單的目的 – 要么獲取更多的能量，要么獲得更多的物質(zhì)，或者設(shè)法排除更多的廢棄物，或者增強(qiáng)自身的抗氧化抗應(yīng)激(抗藥物)能力�？傊┗蛘{(diào)控的目的明確 - 要生存、增殖、從周邊掠奪資源并向周邊擴(kuò)散。如果我們能夠這樣來看問題，我們就可以在尋找共性的變化中把復(fù)雜問題簡單化，而代謝組學(xué)將是疾病分子表型和功能研究中的一門核心技術(shù)!

　　再舉個(gè)例子來說明為什么代謝組學(xué)重要�，F(xiàn)在腸道菌群研究已經(jīng)成為科技界最為火爆的領(lǐng)域之一，你搞生物的話要是不談點(diǎn)菌群啥的你都不好意思出門開會(huì)!但是，這個(gè)領(lǐng)域目前玩的只有一個(gè)技術(shù) – 測序，不是16S rRNA測序就是NextGen宏基因測序!測序告訴我們的是什么呢?是腸道細(xì)菌的種類信息，從門到屬到種(有時(shí)甚至能到株)的分類和豐度值，如同你要研究一個(gè)城市的安全問題，這個(gè)檢測技術(shù)可以幫你搞到一本覆蓋全市大多數(shù)居民的花名冊，僅此而已。兩個(gè)腸道菌群組成相差很大的健康人站在一起，我們無法判斷他們結(jié)構(gòu)上的差異意味著什么，如果兩個(gè)人用同一種飲食，這些菌群差異在兩個(gè)人代謝和生理上會(huì)帶來的什么樣的功能性變化我們尚難以預(yù)測。當(dāng)然菌群研究者們說他們可以通過檢索數(shù)據(jù)庫獲得功能信息，但這些功能信息怎么來建模預(yù)測呢?每一種代謝功能下各種細(xì)菌進(jìn)行相加或是加權(quán)后相加?那么互相抵消互相干擾的怎么算呢?最簡單明了的代謝功能表征方法就是測代謝組!由此獲得的數(shù)據(jù)是各種細(xì)菌集成的功能以及與宿主共同作用下的最終結(jié)果!

　　但是，代謝組學(xué)目前尚無法全面進(jìn)入精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和相關(guān)健康領(lǐng)域的產(chǎn)業(yè)化服務(wù)。其主要瓶頸有兩個(gè)，一是標(biāo)準(zhǔn)化的問題，二是通量的問題。代謝組學(xué)往前發(fā)展的一個(gè)必經(jīng)之路是定量化和標(biāo)準(zhǔn)化�；驕y序技術(shù)目前成為轉(zhuǎn)化研究和技術(shù)產(chǎn)業(yè)化的首選工具，一個(gè)重要原因是這種高通量檢測技術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)化已日漸成熟并正在行業(yè)內(nèi)逐步得到普及。目前國內(nèi)測序行業(yè)多家企業(yè)在基因組數(shù)據(jù)分析處理(包括測序采樣與分析、堿基讀出、載體標(biāo)識(shí)與去除、拼接與組裝、間歇填補(bǔ)、重復(fù)序列標(biāo)識(shí)等等)逐步建立了統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)和流程。我們可以把華大基因比喻成秦統(tǒng)一六國，它積極參與國際領(lǐng)域內(nèi)大數(shù)據(jù)管理、整合和共享標(biāo)準(zhǔn)的建立，利用自身碩大的測序平臺(tái)體量和技術(shù)實(shí)力，在技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)方面成為行業(yè)內(nèi)的執(zhí)牛耳者。而代謝組學(xué)則還沒有發(fā)展成熟，還處于春秋戰(zhàn)國諸侯爭霸時(shí)期。

　　目前代謝組學(xué)除了核磁共振儀外，主要分析儀器為質(zhì)譜。而包括飛行時(shí)間質(zhì)譜(TOF)、三重四級(jí)桿串聯(lián)質(zhì)譜(TQ)、四級(jí)桿飛行時(shí)間串聯(lián)質(zhì)譜(QTOF)、離子回旋共振質(zhì)譜(ICR)、軌道離子阱(Orbitrap)等高分辨質(zhì)譜儀的生產(chǎn)廠家不下十家。這些廠家都有自己獨(dú)特的儀器配置、數(shù)據(jù)處理軟件、以及數(shù)據(jù)庫。不同廠家用的工作軟件和數(shù)據(jù)庫之間都無法對話(cross-talk)，因此一旦購買了某一個(gè)廠家的設(shè)備來做代謝組學(xué)，研究者往往只有照搬該廠家提供的全套分析工具，因而整個(gè)行業(yè)缺乏包括數(shù)據(jù)處理標(biāo)準(zhǔn)、數(shù)據(jù)分析途徑、生物描述規(guī)范、以及報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)在內(nèi)的統(tǒng)一的代謝組學(xué)標(biāo)準(zhǔn)流程或標(biāo)準(zhǔn)協(xié)議。對于代謝產(chǎn)物鑒定，各個(gè)實(shí)驗(yàn)室的做法也是參差不齊，，有的完全依賴國際數(shù)據(jù)資源庫，有的用廠家自帶數(shù)據(jù)庫，有的用自己的標(biāo)準(zhǔn)品來鑒定，以致于數(shù)據(jù)的質(zhì)量良莠不齊!

　　代謝組學(xué)要想全面進(jìn)入臨床醫(yī)學(xué)和健康產(chǎn)業(yè)的服務(wù)領(lǐng)域，需要化大力氣解決技術(shù)平臺(tái)的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)化問題。從代謝組學(xué)設(shè)備生產(chǎn)廠家到各個(gè)實(shí)驗(yàn)室之間都需要逐步改變工作模式，從各自為戰(zhàn)百花齊放到互相合作統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，共同建立行業(yè)內(nèi)的技術(shù)規(guī)范，不同平臺(tái)產(chǎn)生的數(shù)據(jù)可以交互驗(yàn)證(cross-validation)，最終建立起一個(gè)行業(yè)內(nèi)可以共享的代謝組學(xué)數(shù)據(jù)庫。

　　也只有在行業(yè)普遍接受的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的前提下，我們才可能擴(kuò)大檢測規(guī)模。而沒有一定的檢測通量，例如一次檢測數(shù)萬或數(shù)十萬樣本的能力，代謝組學(xué)技術(shù)也很難在大型研究項(xiàng)目和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域扮演一個(gè)有意義的角色。前面說到復(fù)旦大學(xué)開展的基于大型隊(duì)列的表型組學(xué)研究，目前已經(jīng)納入計(jì)劃的隊(duì)列達(dá)到二十萬人，以每個(gè)人在六個(gè)時(shí)間點(diǎn)采集樣本計(jì)，總樣本數(shù)就達(dá)到了120萬份，隨著計(jì)劃的推進(jìn)，樣本數(shù)將持續(xù)上升�？梢韵胂�，只有采用統(tǒng)一的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)和具備足夠檢測通量的代謝組學(xué)實(shí)驗(yàn)室才可能承擔(dān)這類項(xiàng)目的研究工作。

　　記得八十年代讀書的時(shí)候看過一部紀(jì)錄片《話說長江》，有二十五集，當(dāng)時(shí)這部電視播出后舉國轟動(dòng)，中國觀眾在信息閉塞了幾十年后，通過一條流淌了數(shù)千萬年全長六千多公里的河流的介紹，第一次直觀的、全景的在電視中看到了自己國家廣袤的大地、多彩的人文、以及長江流域美麗的自然風(fēng)光。每天晚上隨著主題歌響起，每個(gè)人的心里開始激動(dòng)和期盼，“你從雪山走來，春潮是你的豐采;你向東海奔去，驚濤是你的氣概̷̷ ”同樣，我們今天盡管科學(xué)高度發(fā)達(dá)，人類對于自身幾乎是所有的重大疾病的發(fā)病機(jī)制的認(rèn)知水平還處于Dark Ages(黑暗時(shí)代)階段，隨著基因組學(xué)的日趨成熟和表型研究工具如代謝組學(xué)的廣泛應(yīng)用，我們將會(huì)把基因和表型信息連接起來，有可能逐步打開一些疾病的黑箱，像了解一條古老的河流一樣逐步認(rèn)識(shí)我們的生命，一步一步地逼近疾病和生命的本質(zhì)!

  本文關(guān)鍵詞：代謝組學(xué)，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。