本文選題：AGE　切入點：病機　出處：《北京中醫(yī)藥大學(xué)》2016年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：目的：本研究圍繞DKD基本病機展開相關(guān)研究。首先,回顧性地分析既往糖尿病腎臟病(diabetic kidney disease,DKD)患者的中醫(yī)證候資料,總結(jié)DKD常見證素的分布和演變情況,探討DKD的基本病機。其次,遵循量表學(xué)原理和中醫(yī)證候診斷量表的建立方法,確立DKD常見證候診斷條目,總結(jié)其臨床表現(xiàn)和診斷要點,揭示其所反映的基本病機的臨床特征。最后,針對DKD基本病機提出相應(yīng)的治法,通過動物實驗研究該治法的療效和作用機制。通過上訴研究最終歸納出DKD基本病機并總結(jié)其臨床特征,從而指導(dǎo)DKD臨床譴方用藥,提高臨床療效。方法：研究一：回顧性分析既往“十五”和“十一五”多中心臨床研究納入三期和四期DKD患者證候?qū)W資料,運用頻數(shù)法分析三期、四期腎功能正常、四期腎功能代償期、四期腎功能失代償期各常見證素的分布情況,比較各常見證素在不同分期的變化情況。運用重復(fù)測量資料的方差分析法分析其中隨訪患者常見證素的演變情況,并運用單因素方差分析方法比較入組時、隨訪12個月、隨訪24個月常見證素積分的差異。研究二：基于量表學(xué)原理,參照中醫(yī)證候診斷量表研制方法,通過文獻研究建立DKD氣虛血瘀證證候診斷量表的條目池。運用德爾菲法,遴選臨床專家進行二輪專家問卷,通過專家意見的集中程度和協(xié)調(diào)程度對條目池進行篩選。建立臨床患者調(diào)查表,調(diào)查100例DKD患者,通過克朗巴赫α系數(shù)和因子分析的方法篩選條目,同時評價量表的內(nèi)部一致性信度和結(jié)構(gòu)效度。研究三：GK大鼠23只,予高熱量高脂飲食4周后,隨機分為假手術(shù)組6只、模型組5只、益氣活血組6只、益氣組6只。其中模型組、益氣活血組、益氣組行單側(cè)腎切除以建立糖尿病性腎小球腎病(diabetic glomerulopathy,DG)大鼠模型。假手術(shù)組和模型組予蒸餾水灌胃,益氣活血組和益氣組按成人10倍的用量分別予益氣活血方(生黃芪、鬼箭羽)、益氣方(生黃芪)灌胃,所有大鼠均灌胃8周。檢測各組大鼠灌胃前、灌胃3周、6周和8周24h尿蛋白定量,血肌酐,腎臟病理形態(tài),腎組織AGE、TGF-β的表達。結(jié)果：研究一：本研究共納入患者544例,其中男性320例,女性224例,三期患者152例,四期患者392例。三期患者證素分布依次為氣虛證(71.7%)、陰虛證(66.4%)、陽虛證(50.1%)、血瘀證(48.0%)、痰濕證(45.4%)、濕濁證(25.7%)血虛證(19.1%)。四期腎功能正�；颊咦C素分布依次為氣虛證(71.4%)、陰虛證(59.8%)、陽虛證(58.0%)、血瘀證(51.8%)、痰濕證(43.8%)、血虛證(20.5%)、濕濁證(8.0%)。四期腎功能不全代償期患者證素分布依次為氣虛證(77.9%)、陽虛證(70.8%)、血瘀證(66.2%)、痰濕證(54.9%)、陰虛證(52.8%)、濕濁證(29.7%)、血虛證(28.2%)。四期腎功能不全失代償期患者證素分布依次為陽虛證(80.0%)、氣虛證(71.8%)、血瘀證(62.4%)、陰虛證(52.9%)、痰濕證(48.2%)、血虛證(32.9%)、濕濁證(31.8%)。不同分期證素分布情況比較可見氣虛證是最常見的證素,所占比例始終較高；血瘀證為邪實最常見的證素,所占比例隨著病情的進展增高。陽虛證、血虛證、濕濁證所占比例亦隨著病情的進展逐漸增多。陰虛證所占比例逐漸減少,痰濕證沒有明顯的變化。對287例隨訪患者證素積分重復(fù)測量資料方差分析結(jié)果示,不同隨訪時間點各證素積分不同,各證素不同時間點積分亦有差異。從證素積分的折線圖可以看出氣虛證始終高于其他證素,血瘀證與痰濕證積分差異不大,血虛證和濕濁證積分相對較低。所有隨訪患者3個時點各證素積分兩兩比較的結(jié)果示：入組時和隨訪12個月氣虛證與陰虛證沒有差異,隨訪24個月時,氣虛證的積分高于陰虛證。入組時陽虛證積分低于氣虛證、陰虛證,隨訪至12個月陽虛證積分高于陰虛證。整個隨訪過程中痰濕證和血瘀證、血虛證和濕濁證積分沒有差異。三期和四期隨訪患者重復(fù)測量資料方差分析的結(jié)果與全組患者相似,各證素積分不同時間點有差異。三期和四期隨訪患者證素積分折線圖中各證素分布情況與全組基本相似。三期患者陰虛證積分最高,但下降趨勢最明顯,氣虛證與陰虛證積分沒有差異。四期患者入組時氣虛證積分最高,但隨訪至12個月時陽虛證與氣虛證積分相似,24個月時,陽虛證積分最高,陰虛證下降趨勢明顯。三期患者隨訪全程氣虛證和陰虛證、痰濕證和血瘀證的積分無差異。隨訪12個月和24個月陽虛證積分與氣虛證和陰虛證無差異。四期患者入組時氣虛證、陰虛證和陽虛證沒有差異,隨訪至12個月陽虛證積分高于陰虛證。對照組患者所有證素積分的總體趨勢和分布與上訴的研究結(jié)果相同。研究二：通過對常用數(shù)據(jù)庫的檢索共收集111篇DKD氣虛血瘀證相關(guān)文獻,排除其中僅提到氣虛血瘀證名稱,無相應(yīng)癥狀的文獻72篇,最終納入文獻39篇,共提取出DKD氣虛證癥狀40個,血瘀證癥狀29個,建立量表的條目池,并制定了第一輪專家咨詢表。第一輪共咨詢了來自全國各地的專家20位,咨詢表回收率100%。第一輪專家的權(quán)威系數(shù)最高0.80,最低0.65,平均值為0.76。專家意見的協(xié)調(diào)系數(shù)W=0.28,X2=314.03,P=0.00。計算每一條目的均值和變異系數(shù),刪去均值2且變異系數(shù)0.50的條目,并通過研究小組的商議最終刪除條目25條,保留32條。根據(jù)篩選出的條目制定了第二輪專家咨詢表。第二輪咨詢了20位專家,咨詢表回收率95%。第二輪專家的權(quán)威系數(shù)最高0.80,最低0.65,平均值為0.75。第二輪專家意見的協(xié)調(diào)系數(shù)W=0.20,X2=104.44,P=0.00。通過計算每個條目的均值和變異系數(shù),刪去均值2且變異系數(shù)0.50的條目,并通過研究小組的商議最終刪除4條條目,保留23條。根據(jù)二輪專家問卷的結(jié)果篩選出23個DKD氣虛血瘀證臨床常見癥狀,對相似或不同的癥狀進行拆分和合并,建立了臨床資料調(diào)查表。共調(diào)查了100例DKD患者,其中三期患者29人,四期患者44人,五期患者27人,男性67人,女性33人。該調(diào)查表的克朗巴赫α系數(shù)=0.70,說明內(nèi)部一致性較好。去掉任何條目,整個調(diào)查表的克朗巴赫α系數(shù)變化不大,所以保留所有條目。因子分析結(jié)果示所有條目的公因子方差均0.50,提取的公因子累計貢獻度64.363%,且旋轉(zhuǎn)后各條目在一個公因子的載荷值較高,載荷值基本0.4,說明調(diào)查表的結(jié)構(gòu)效度較好,并且保留所有條目。最終確立了DKD氣虛血瘀證證候診斷量表的條目。研究三：造模1周后模型組、益氣活血組和益氣組大鼠蛋白尿大于30mg/L。造模9周后,模型組大鼠血肌酐明顯高于假手術(shù)組,各組大鼠腎組織符合DG腎臟病理表現(xiàn)。各組大鼠灌胃前24h尿蛋白定量沒有差異。隨著時間進展,模型組和假手術(shù)組大鼠尿蛋白均逐漸增多,益氣活血組和益氣組尿蛋白灌胃第3周時呈現(xiàn)明顯的下降趨勢,低于模型組和假手術(shù)組,至灌胃6周后又明顯的升高。益氣活血組大鼠的血肌酐均值與假手術(shù)組相似,低于模型組和益氣組。HE染色結(jié)果示各組大鼠腎組織病理改變以腎小球體積增大為主,局部系膜細胞和系膜基質(zhì)增生,腎小管上皮細胞空泡樣變性。益氣活血組較其他組病理改變輕,僅腎小球肥大,輕度系膜基質(zhì)增生,腎小管結(jié)構(gòu)基本正常。PAS和Masson染色結(jié)果提示益氣活血組和益氣組腎小球基底膜和系膜基質(zhì)增生較模型組和假手術(shù)組輕。免疫組化和Western Blot結(jié)果示益氣活血組和益氣組腎組織AGE、TGF-β的表達低于假手術(shù)組和模型組。實時熒光定量PCR結(jié)果示益氣活血組AGEmRNA、TGF-β mRNA表達的相對定量低于模型組。結(jié)論：氣虛血瘀是DKD的基本病機,氣虛血瘀證是其臨床最常見證候。通過量表研制的方法,建立DKD氣虛血瘀證證候診斷量表的條目,總結(jié)了DKD氣虛血瘀病機的臨床特征�；跉馓撗霾C建立的益氣活血治法可以有效治療DKD,并且可能是通過下調(diào)AGE、TGF-β的表達起作用。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：北京中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R259

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本文編號：1572230