本文關(guān)鍵詞：貞芪益肝方對(duì)急性免疫性肝損傷保護(hù)作用的臨床與實(shí)驗(yàn)研究　出處：《廣州中醫(yī)藥大學(xué)》2016年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

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【摘要】：目的：乙型肝炎病毒(HBV)感染呈世界性流行,已成為嚴(yán)重威脅人類健康的公共衛(wèi)生問題。研究認(rèn)為,HBV誘導(dǎo)的機(jī)體適應(yīng)性免疫是造成肝臟炎癥的罪魁禍?zhǔn)?而非HBV本身。免疫機(jī)制是慢性乙型肝炎發(fā)病的主要機(jī)制。目前該病的主要治療手段有抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、改善肝功能和抗肝纖維化等�？共《舅幬锇ê塑�(酸)類似物和干擾素。但核苷(酸)類似物易導(dǎo)致病毒變異；干擾素適應(yīng)面窄,副作用大,價(jià)格昂貴,遠(yuǎn)期療效欠佳。且這些藥物對(duì)作為病毒RNA復(fù)制模板的共價(jià)閉合環(huán)狀DNA(cccDNA)均無(wú)作用,難以徹底清除病毒,停藥后復(fù)發(fā)率較高。導(dǎo)師認(rèn)為,慢性乙型肝炎是因機(jī)體正氣不足,濕熱疫毒侵襲而致。病變由氣入血,肝脾不調(diào),故見腹脹、納呆及乏力；血脈受病,肝絡(luò)瘀阻,發(fā)為脅痛,膽汁內(nèi)淤,溢為黃疸。治療上應(yīng)扶正祛邪并舉。經(jīng)多年臨床實(shí)踐,創(chuàng)制出貞芪益肝方。全方由黃芪、女貞子、靈芝、田基黃、首烏藤、板藍(lán)根等12味藥物組成,具有益氣養(yǎng)陰、清熱利濕、解毒扶正的功效。對(duì)慢性乙型肝炎有較好的臨床療效。為總結(jié)推廣該方,我們開展了該方治療急性免疫性肝損傷的臨床與實(shí)驗(yàn)研究。臨床研究方面,通過和西藥恩替卡韋片的隨機(jī)對(duì)照研究,評(píng)價(jià)該方的臨床療效；實(shí)驗(yàn)研究方面,以尾靜脈注射刀豆蛋白A制備免疫性肝損傷動(dòng)物模型,分別從對(duì)肝細(xì)胞壞死、凋亡及再生作用方面評(píng)價(jià)該方療效,探討其抗肝損傷的作用機(jī)制。方法：1.臨床研究共觀察71例慢性乙型肝炎患者,治療組40例,用貞芪益肝方治療,每日一劑,每次煎服300ml,每天2次；對(duì)照組31例,用抗病毒藥物恩替卡韋片治療,每次0.5mg,每日一次。兩組均治療6個(gè)月,分析治療前后的癥狀體征積分、肝功能及病毒學(xué)指標(biāo)變化情況。2.實(shí)驗(yàn)研究將120只雌性KM小鼠隨機(jī)分為6組：貞芪益肝方高、中、低劑量組、聯(lián)苯雙酯組、模型組和正常對(duì)照組。除正常對(duì)照組外,其他各組予刀豆蛋白A(15mg/kg)尾靜脈注射制備急性免疫性肝損傷模型。造模成功后,貞芪益肝方各劑量組及聯(lián)苯雙酯組給予相應(yīng)藥物灌胃,模型組及正常對(duì)照組則給予等體積生理鹽水灌胃,共治療7天。每天分別從各組中取3只小鼠,取血及肝臟標(biāo)本,應(yīng)用ELISA法檢測(cè)血清中丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、干擾素-γ (IFN-γ)、中瘤壞死因子-α (TNF-α)、白介素4(IL-4)、白介素6(IL-6)和白介素10(IL-10)水平；應(yīng)用免疫組化法檢測(cè)肝組織中Fas、FasL、Bax、Bcl-2、 PCNA含量。實(shí)驗(yàn)結(jié)果以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,采用重復(fù)測(cè)量方差分析比較各組療效,以P0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。成果：1.臨床研究?jī)山M患者在性別、年齡、病史、病情分級(jí)、癥狀體征積分、肝功能、血清HBV-DNA水平等基線資料比較上無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。6個(gè)月后的臨床觀察統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示：①治療組和對(duì)照組均能改善患者的臨床癥狀及體征,治療組在改善患者的胃部滿悶、腹部脹滿、寐艱多夢(mèng)、大便粘滯和小便黃赤癥狀方面優(yōu)于對(duì)照組(P0.05)；②治療組和對(duì)照組均能促進(jìn)血清HBeAg陰轉(zhuǎn),降低血清HBV-DNA水平,改善患者肝功能,兩組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)；③在臨床療效比較方面,治療組總有效率為55%,對(duì)照組為51.6%,但兩組比較無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)；④在證候療效比較方面,治療組總有效率為95%,對(duì)照組為77.4%,治療組優(yōu)于對(duì)照組(P0.05)。2.實(shí)驗(yàn)研究(1)貞芪益肝方對(duì)小鼠血清ALT、AST水平的影響經(jīng)刀豆蛋白處理后,與正常對(duì)照組比較,模型組、貞芪益肝方各劑量組及聯(lián)苯雙酯組血清ALT和AST水平均不同程度升高(P0.01)。與模型組比較,貞芪益肝方各劑量組及聯(lián)苯雙酯組血清ALT及AST升高幅度減少,在血清AST降低幅度上,高劑量組優(yōu)于聯(lián)苯雙酯組(P0.05)。(2)貞芪益肝方對(duì)小鼠血清MDA、SOD水平的影響經(jīng)刀豆蛋白處理后,與正常對(duì)照組比較,模型組、貞芪益肝方各劑量組及聯(lián)苯雙酯組血清MDA水平均不同程度升高,SOD水平均不同程度降低(P0.01)。與模型組比較,高中低劑量組及聯(lián)苯雙酯組血清MDA升高幅度及SOD降低幅度減少。在血清SOD降低幅度上,高劑量組優(yōu)于聯(lián)苯雙酯組(P0.05)。(3)貞芪益肝方對(duì)小鼠血清TNF-α、IFN-γ、IL-4、IL-6及IL-10水平的影響經(jīng)刀豆蛋白處理后,與正常對(duì)照組比較,模型組、貞芪益肝方各劑量組及聯(lián)苯雙酯組血清TNF-α、IFN-γ、IL-6水平均有不同程度升高,IL-4、IL-10水平均有不同程度降低(P0.01)。與模型組相比,貞芪益肝方各劑量組及聯(lián)苯雙酯組升高及降低幅度均減少。除血清IFN-y外,高劑量組優(yōu)于聯(lián)苯雙酯組(P0.05)。(4)貞芪益肝方對(duì)小鼠肝組織Fas、FasL、Bax、Bcl-2、PCNA含量的影響經(jīng)刀豆蛋白處理后,與正常對(duì)照組比較,模型組、貞芪益肝方各劑量組及聯(lián)苯雙酯組Fas、 FasL、Bax、PCNA表達(dá)水平均不同程度升高,BCL-2表達(dá)水平不同程度下降(P0.01)。與模型組比較,貞芪益肝方各劑量組及聯(lián)苯雙酯組Fas、FasL、Bax、PCNA表達(dá)水平升高,BCL-2表達(dá)水平下降；在PCNA表達(dá)水平方面,貞芪益肝方高劑量組優(yōu)于聯(lián)苯雙酯組。(5)肝臟病理學(xué)觀察：正常對(duì)照組肝小葉中央可見中央靜脈,小葉中可見肝細(xì)胞組成的肝板結(jié)構(gòu),肝板之間為肝血竇；模型組肝小葉中可見大片狀壞死區(qū)域,周圍可見炎性細(xì)胞浸潤(rùn),小葉結(jié)構(gòu)破壞；貞芪益肝方高劑量組和聯(lián)苯雙酯組肝小葉中肝細(xì)胞腫脹明顯呈氣球樣改變；貞芪益肝方中劑量組肝小葉中可見點(diǎn)狀壞死區(qū)域,周圍可見炎性細(xì)胞浸潤(rùn)；貞芪益肝方低劑量組肝小葉中央靜脈周圍可見點(diǎn)狀壞死區(qū)域,周圍可見炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。結(jié)論：1.臨床研究貞芪益肝方能改善慢性乙型肝炎患者的臨床癥狀體征及肝功能；降低病毒載量；有較高的血清轉(zhuǎn)換率；能有效治療慢性乙型肝炎。2.實(shí)驗(yàn)研究：(1)小鼠經(jīng)尾靜脈注射刀豆蛋白A后,8小時(shí)后血清ALT及AST水平明顯升高,造模成功。(2)應(yīng)用貞芪益肝方后,與模型組相比,小鼠血清ALT及AST水平明顯降低,說明貞芪益肝方對(duì)免疫性肝損傷小鼠模型具有保護(hù)作用,具有顯著的保肝降酶作用。(3)應(yīng)用貞芪益肝方后,與模型組相比,小鼠血清MDA水平升高及SOD降低幅度減少,說明貞芪益肝方具有抗氧化、減輕肝損傷的作用。(4)應(yīng)用貞芪益肝方后,與模型組相比,血清TNF-α、IFN-γ及IL-6水平升高幅度及IL-4和IL-10降低幅度均減少,病理?yè)p害減輕。說明貞芪益肝方可能通過下調(diào)促炎因子,上調(diào)抑炎因子,調(diào)節(jié)Thl/Th2因子平衡來(lái)減輕肝損傷。(5)應(yīng)用貞芪益肝方后,與模型組相比,肝組織中Fas、FasL、Bax、PCNA表達(dá)水平均不同程度升高,Bcl-2表達(dá)水平下降,推測(cè)貞芪益肝方具有促進(jìn)受損肝細(xì)胞凋亡,促進(jìn)肝細(xì)胞再生而發(fā)揮保肝作用。
[Abstract]:Objective : Hepatitis B virus ( HBV ) infection has become a worldwide epidemic and has become a major threat to human health . It is believed that HBV - induced immune response is the main cause of chronic hepatitis B . Serum levels of Fas , FasL , Bax , Bcl - 2 and PCNA in liver tissues were determined by immunohistochemical method . Compared with the control group , the serum levels of ALT and AST in both groups were higher than those in the control group ( P0.05 ) . ( 3 ) The levels of Fas , FasL , Bax , Bcl - 2 and PCNA in serum TNF - 偽 , IFN - 緯 , IL - 4 , IL - 6 and IL - 10 in mice were significantly higher than those in normal control group ( P0.01 ) . ( 5 ) Liver pathology observation : In normal control group , the central vein was seen in the middle of the hepatic lobule , the hepatic plate structure composed of hepatocytes was seen in the middle hepatic lobule of the normal control group . The results showed that the serum ALT and AST levels were significantly decreased after 8 hours . The results showed that the serum levels of TNF - 偽 , IFN - 緯 and IL - 6 were significantly decreased in the middle dose group and the model group . ( 5 ) The expression level of Fas , FasL , Bax and PCNA in liver tissues increased in different degrees compared with model group , and Bcl - 2 expression level decreased after applying Zhenqi Yigan prescription .

【學(xué)位授予單位】：廣州中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R259

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