發(fā)布時間：2018-01-01 21:10

  本文關鍵詞：妊娠期高血壓疾病中醫(yī)證候特點及RGS2調節(jié)子宮動脈血管肌源性反應機制初探　出處：《南京中醫(yī)藥大學》2016年博士論文　論文類型：學位論文

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【摘要】：目的觀察妊娠期高血壓疾病的臨床中醫(yī)證候特點,并初步進行分析；初探子宮胎盤缺血相關機制,研究調節(jié)子宮動脈血流和血管肌源性緊張度所涉及的G蛋白信號通路調節(jié)蛋白及其相關通路。了解細胞內(nèi)鈣離子的貯存及釋放對子宮動脈舒縮反應的影響。方法1、臨床研究對符合妊娠期高血壓疾病西醫(yī)診斷標準的患者進行調查和資料回顧,填寫《妊娠期高血壓疾病調查表》,對患者的人口學資料、發(fā)病情況、輔助檢查、用藥情況、中醫(yī)證型等方面資料進行描述性統(tǒng)計,中醫(yī)癥狀分級量化評分,分析中醫(yī)證候特點,以及與年齡、產(chǎn)次、血壓、尿蛋白的相關性。2、實驗研究1)體內(nèi)實驗本次實驗用中未孕小鼠分為RGS2+/+組、RGS2+/-組、RGS2-/-組,妊娠小鼠分為RGS2+/+組、RGS2-/-組。①采用超聲多普勒方法探測未孕各組小鼠的子宮動脈血流速度包括PSV, EDV和MV,并計算其子宮動脈阻力指數(shù)包括RI、PI和S/D值,進行組間比較。②采用超聲多普勒的方法探測妊娠各組小鼠孕后第10天,第15天,及第19天探測PSV, EDV和MV,并計算RI、PI和S/D值,進行組間比較。2)體外實驗①利用壓力型小動脈測量技術,探測未孕小鼠RGS2+/+組、RGS2+/-、RGS2-/-組的子宮動脈血管平滑肌肌源性緊張度。②利用壓力型小動脈測量技術,比較由ACh激發(fā)各組小鼠子宮動脈內(nèi)皮依賴型舒張功能的組間差異。③利用壓力型小動脈測量技術,測算各組小鼠子宮動脈血管壁張力、力學特性和血管結構參數(shù)。④利用壓力型小動脈測量技術,觀察Gq/11抑制劑WU-07047和Guo抑制劑對各組小鼠子宮動脈血管肌源性緊張度的影響。⑤利用壓力型小動脈測量技術,觀察RyRs抑制劑蘭尼堿、SERCA選擇性抑制劑毒胡蘿卜素、細胞內(nèi)Ca2+螫合劑TPEN聯(lián)合蘭尼堿對各組小鼠子宮動脈血管肌源性緊張度的影響。⑥利用fura-2 Ca2+信號成像技術,觀察各組小鼠子宮動脈平滑肌細胞內(nèi)Ca2+總量,及蘭尼堿對各組細胞內(nèi)Ca2+釋放的影響。結果1、臨床研究1)本次研究中87例妊娠高血壓疾病患者,平均(30.4±5.32)歲,平均收縮壓(151.53±13.83)mmHg,平均舒張壓為(99.33±15.67)mmHg,其中診斷為妊娠期高血壓30例,子癇前期51例(其中重度子癇前期18例),子癇0例,妊娠合并慢性高血壓1例,慢性高血壓并發(fā)子癇前期5例。2)中醫(yī)證型分布：脾虛濕盛證23例(26.44%),腎虛水泛證16例(18.38%),脾虛肝旺證26例(29.89%),陰虛肝旺證22例(25.29%)。3)18-34歲年齡段,證型比例由高至低為：脾虛濕盛證脾虛肝旺證陰虛肝旺證腎虛水泛證；而35歲及以上,證型比例由高至低為：腎虛水泛證陰虛肝旺證脾虛肝旺證脾虛濕盛證。不同年齡段中醫(yī)證型分布存在顯著差異(P0.01)。4)在初產(chǎn)婦患者中,各證型比例由高至低為：脾虛肝旺證脾虛濕盛證陰虛肝旺證腎虛水泛證；而在經(jīng)產(chǎn)婦患者中,證型比例由高至低為：陰虛肝旺證腎虛水泛證脾虛濕盛證脾虛肝旺證。提示不同產(chǎn)次中醫(yī)證型分布存在差異(P0.05)。5)提示輕中度高血壓和重度高血壓中醫(yī)證型分布存在差異,在輕中度高血壓中(小于160/110mmHg),各證型比例由高至低為：脾虛濕盛證陰虛肝旺證腎虛水泛證脾虛肝旺證；而在重度高血壓中,證型比例由高至低為：脾虛肝旺證陰虛肝旺證脾虛濕盛證腎虛水泛證6)中醫(yī)證型分布與尿蛋白未見相關性(P0.05)。2、實驗研究1)體內(nèi)實驗①在未孕RGS2+/+狀態(tài)下,與RGS2+/+組相比,RGS2-/-組小鼠子宮動脈的S/D值明顯高于WT組(P0.05),PI、RI顯著高于RGS2+/+組(P0.01)；RGS2+/-組子宮動脈的RI顯著高于RGS2+/+組(P0.01),PI明顯高于RGS2+/+組(P0.05)。②在妊娠狀態(tài)下,在孕15天時,RGS2-/-組子宮動脈PI、RI值顯著高于RGS2+/+組(P0.01),而PSV、EDV顯著低于RGS2+/+組(P0.01)。2)體外實驗①當與RGS2+/+組相對比時,RGS2+/-和RGS2-/-組子宮動脈在管腔內(nèi)壓力≥80mmHg時,血管肌源性緊張度升高(P0.05),子宮動脈肌源性反應的靈敏度(P0.05)、靜息肌源性緊張度升高(P0.05)。②利用Ach分別刺激RGS2+/+,Rgs2+/-,Rgs2-/-三組小鼠的子宮動脈后,三組間內(nèi)皮依賴型血管舒張未見明顯差異。③ RGS2+/+、RGS2+/-、RGS2-/-三組子宮動脈血管壁張力、力學特性和血管結構參數(shù)未見差異。④在RGS2+/+組中應用PTX未見子宮動脈血管肌源性緊張度發(fā)生改變,而在RGS2+/-和RGS2-/-組小鼠中,相同濃度的PTX能夠降低子宮動脈血管肌源性緊張度。而在血管管腔內(nèi)壓力值為80mmHg時,PTX可以將RGS2+/-和RGS2-/-組子宮動脈血管肌源性緊張度降至RGS2+/+組水平。Gq/11抑制劑,WU-07047應用于RGS2+/+、RGS2+/-和RGS2-/-組子宮動脈血管實驗,在各個管腔內(nèi)壓力值下,能夠顯著降低各組小鼠子宮動脈血管肌源性緊張度至相同水平。⑤在應用毒胡蘿卜素孵育血管后,RGS2+/+和RGS2-/-組小鼠子宮動脈血管肌源性反應幾乎全部消除,且組間未見差異。應用蘭尼堿后,RGS2+/+組子宮動脈血管肌源性緊張度較基線顯著增強,蘭尼堿可使RGS2+/+組的血管肌源性反應增強至RGS2-/-組水平(血管管腔內(nèi)壓力40到140mmHg)。而蘭尼堿和TPEN共同孵育子宮動脈血管后,RGS2+/+和RGS2-/-組小鼠子宮動脈血管肌源性反應幾乎全部消除。⑥RGS2-/-組細胞內(nèi)Ca2+濃度顯著高于RGS2+/+組(P0.01)。在細胞被蘭尼堿預處理后,在RGS2-/-組中,由Ca2+-free PSS所引發(fā)的熒光信號顯著降低(P0.01)。而在有蘭尼堿存在的情況下,由Ionomycin所激發(fā)的fura-2熒光信號在RGS2+/+組中是增強的(P0.01),而在RGS2-/-組中是減弱的(P0.01)。結論1.臨床研究中所觀察到的妊娠期高血壓疾病中醫(yī)證型主要為脾虛濕盛證,腎虛水泛證,脾虛肝旺證,陰虛肝旺證。2.妊娠期高血壓疾病中醫(yī)證型分布與年齡、產(chǎn)次、血壓值相關,為臨床制定中醫(yī)治療方案提供了基礎。3. 實驗研究中發(fā)現(xiàn)RGS2基因的缺失可以導致小鼠子宮動脈血管肌源性緊張度和血管阻力的增加,子宮動脈血流速度降低,從而導致子宮灌注下降。4.Gq/11和Gi/o信號通路的激活是子宮動脈血管肌源性反應的重要組成部分。RGS2則通過負向調節(jié)子宮動脈血管平滑肌中的Gq/11和Gi/o信號通路,進而調控平滑肌細胞內(nèi)鈣離子的釋放,影響子宮動脈的舒縮反應,以維持正常的子宮動脈血管腔內(nèi)直徑和血流量。5.RGS2基因的缺失可能增加了細胞質內(nèi)鈣池的數(shù)量,并通過影響內(nèi)質網(wǎng)上的RyRs來細胞改變內(nèi)鈣離子潴留和釋放。6.RGS基因因其可以調控動脈舒縮反應,故在器官組織灌注尤其是子宮灌注中起到關鍵作用,這為將來發(fā)展一種特異性針對子宮動脈功能失調引起的子宮-胎盤灌注不足診斷和治療的方式,進而預測妊娠期高血壓疾病,尤其是子癇前期,這與中醫(yī)治未病的思想不謀而合。
[Abstract]:Objective To investigate the clinical symptoms of uterine artery blood flow in pregnant women with hypertensive disorder complicating pregnancy . Results 1 . Clinical study 1 ) There was a significant difference in the distribution of Ca ~ ( 2 + ) in uterine artery smooth muscle cells in all groups . Results 1 . Clinical study 1 ) There was a difference between the spleen deficiency and the spleen deficiency syndrome ( P < 160 / 110mmHg ) . In the RGS2 + / - group , RGS2 + / - and RGS2 - / - group uterine arteries were significantly higher than RGS2 + / - group ( P0.05 ) . Yin deficiency and liver hyperactivity syndrome . 2 . The distribution of syndrome type of hypertension in pregnancy is related to age , yield and blood pressure value , which provides a basis for the clinical development of TCM treatment plan . The deletion of RGS2 gene can lead to the increase of myogenic tension and vascular resistance of uterine arteries in mice , the decrease of uterine artery blood flow rate , and thus the decrease of uterine perfusion .

【學位授予單位】：南京中醫(yī)藥大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R271.9

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本文編號：1366208