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糖尿病腎病“微型癥瘕”病理假說解析

丁英鈞1,2  李靖1  趙進喜1
（1. 北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院，北京市東城區(qū)海運倉5號，100700；2. 河北醫(yī)科大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)院）

糖尿病腎病(diabetic nephropathy,DN)是糖尿病(diabetes mellitus,DM)嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥之一，也是導(dǎo)致糖尿病患者死亡的主要原因。DN一旦進入臨床期，如未經(jīng)有效控制，腎功能將進行性減退，直至終末期腎病，如何防治DN仍是目前研究的重點、難點。中醫(yī)藥在降低蛋白尿、保護腎功能，延緩DN進展方面具有很大的優(yōu)勢，并且形成了獨特的理論和臨床體系。
DN屬于中醫(yī)“消渴病”繼發(fā)“尿濁”、“水腫”、“關(guān)格”等病證范疇，呂仁和教授在整理古代文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，參照現(xiàn)代醫(yī)學(xué)相關(guān)認(rèn)識，結(jié)合臨床實際，提出DN“微型癥瘕”病理假說，認(rèn)為DN的發(fā)生、發(fā)展，實質(zhì)上是消渴病治不得法，遷延不愈，傷陰耗氣，痰、郁、熱、瘀互相膠結(jié)，積聚于腎之絡(luò)脈，形成微型癥瘕，由瘕聚漸成癥積的過程。我們以此理論指導(dǎo)DN的中醫(yī)臨床實踐，在辨證施治的基礎(chǔ)上，強調(diào)活血化瘀、軟堅散結(jié)治法，以阻止其絡(luò)脈“微型癥瘕”的形成，收到了很好的臨床療效。筆者試作以下理論闡釋。
1.        “微型癥瘕”理論基礎(chǔ)
“微型癥瘕”病理假說，導(dǎo)源于古代文獻(xiàn)對癥瘕的認(rèn)識，并且受清代葉天士“久病入絡(luò)”學(xué)說的影響，參照現(xiàn)代醫(yī)學(xué)DN的病理生理改變，中醫(yī)宏觀辨證與西醫(yī)微觀認(rèn)識相結(jié)合的產(chǎn)物。
隋·巢元方《諸病源候論》始將癥瘕作為正式的病名加以論述：“癥瘕者，皆由寒溫不調(diào)，飲食不化，與臟氣相搏結(jié)所生也。其病不動者，直名為癥。若病雖有結(jié)瘕，而可推移者，名為瘕。瘕者，假也，謂虛假可動也”。后世多認(rèn)為癥瘕實為積聚之別名，如清·林佩琴在所著的《類證治裁》中提到 “癥瘕，亦猶又《難經(jīng)》之積聚而已，第無形之瘕聚，其散易，有形之癥積，其破難”。有關(guān)積聚的記載首見于《靈樞·百病始生》：“腸外有寒，汁沫與血相搏結(jié)，則并合凝聚不得散，而積成矣�！薄峨y經(jīng)》對積聚作了詳細(xì)描述與區(qū)分，“故積者，五藏所生；聚者，六府所成也。積者，陰氣也，其始發(fā)有常處，其痛不離其部，上下有所終始，左右有所窮處；聚者，陽氣也，其始發(fā)無根本，上下無所留止，其痛無常處謂之聚。” 其后對積聚的區(qū)分多宗此，如《金匱要略·五藏風(fēng)寒積聚病脈證并治》指出：“積者，臟病也，終不移；聚者，腑病也，發(fā)作有時，展轉(zhuǎn)痛移，為可治”，實際也是癥瘕的發(fā)病機理與診斷要點�！妒備洝しe聚門》：“浮流腹內(nèi)，按抑有形，謂之瘕。牢固推之不移者癥也�！薄兜は姆ㄒE》說：“積者有形之邪，或食、或痰、或血，積滯成塊。”痰、食、瘀血等病理產(chǎn)物留滯臟腑經(jīng)絡(luò)之間，久而不去，積結(jié)形成癥瘕。《血證論·瘀血》又說“瘀血在經(jīng)絡(luò)臟腑間，則結(jié)為癥瘕�！薄毒霸廊珪しe聚》則說：“壯人無積，虛人則有之，脾胃怯弱，氣血兩虛，四時有感，皆能成積。”可見，病理產(chǎn)物滯留與正氣虛弱有關(guān)。
分析古代文獻(xiàn)可以看出，癥瘕與積聚經(jīng)常并稱，癥瘕是指邪氣聚而成形，久而成積的病理變化。其中聚與瘕，積與癥含義類似，瘕聚，已經(jīng)有形，但是不固定、狀態(tài)可變。癥積比瘕聚嚴(yán)重，質(zhì)地堅硬，形狀、位置相對固定�！熬壅�，聚也，聚散而無常也”，“瘕者，假也，物以成形也”；“積者，積也，積久而成形也”,“癥者，征也，有形而可征也”。是對癥瘕、積聚的精辟論述。
DN的腎臟病理改變主要呈彌漫性或結(jié)節(jié)性腎小球硬化，利用現(xiàn)代科技的檢查方法，觀察到腎臟組織發(fā)生了多種多樣的改變，可見腎小球肥大、系膜基質(zhì)增多、腎小球基底膜(GBM)和腎小管基底膜(TBM)增厚、Kimmelstiel-Wilson 結(jié)節(jié)、腎小囊玻璃滴狀改變、腎小球毛細(xì)血管微血管瘤形成、腎小球出入球小動脈玻璃樣變、小動脈硬化等[1]。這些DN病理改變符合中醫(yī)聚而成形，久而成積的病理變化，可歸屬于中醫(yī)“癥瘕”范疇，但與中醫(yī)傳統(tǒng)“四診”宏觀看到或觸及到有形結(jié)塊有別，而是借助光鏡、電鏡等儀器觀察到的微觀病理改變，所以稱之為“微型癥瘕”。
2.        “微型癥瘕”形成機理
中醫(yī)認(rèn)為DN是消渴病日久不愈病情發(fā)展的結(jié)果，其發(fā)病與多種因素有關(guān)。除長期持續(xù)高血糖外，還與素體腎虧（稟賦有虧，或后天體勞房勞過度傷腎）、情志郁結(jié)（郁怒不解，思慮過度）、飲食失宜（過食肥甘厚味、醇酒、辛辣、豆類，或咸味）密切相關(guān)。消渴病基本病機陰虛內(nèi)熱，傷陰耗氣可致氣陰兩虛，進一步傳變，一則陰損及陽，乃至陰陽俱虛；二則病久入絡(luò)，血脈瘀滯。此外還可釀生痰濕，內(nèi)熱傷陰可煉液為痰，肺脾腎氣虛，津液留聚而生痰生濕。這樣熱結(jié)、氣滯、痰濕、瘀血相互膠結(jié)，混處絡(luò)脈，由于腎臟絡(luò)脈細(xì)小，其氣血的流行和滲灌緩慢，極易深伏于此，痼結(jié)難去，阻滯氣血運行，逐漸形成“微型癥瘕”，可致腎體受損，腎用失司，導(dǎo)致DN的發(fā)生。
3.        “微型癥瘕”病理特點
3.1 初為瘕聚，終為癥積
“微型癥瘕”的形成是由瘕聚漸成癥積的病理過程，這與DN病程漸進的過程相符。DN演變過程可分5期[2]-[3]，Ⅰ期：腎臟增大，腎小球濾過率（GFR）增加，此期腎結(jié)構(gòu)正常；Ⅱ期：腎小球毛細(xì)血管基底膜增厚，系膜基質(zhì)增多；Ⅰ、Ⅱ期病變是可逆的。Ⅲ期：糖尿病患者常在5-15年內(nèi)發(fā)展為Ⅲ期，即早期糖尿病腎病，腎臟結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生了改變，鏡下腎小球毛細(xì)血管基底膜彌漫增厚，系膜基質(zhì)增生，可見彌漫性腎小球硬化癥。一般認(rèn)為從此期起，腎臟病變已不可逆轉(zhuǎn)；Ⅳ期：即臨床期糖尿病腎病，病變腎小球的系膜基質(zhì)重度增生，形成結(jié)節(jié)狀硬化，并出現(xiàn)部分腎小球荒廢現(xiàn)象；Ⅴ期：即終末期腎功能衰竭，因系膜基質(zhì)和其它細(xì)胞外基質(zhì)增生、小動脈損傷，最終多數(shù)出現(xiàn)球性硬化和荒廢。臨床上也漸次出現(xiàn)微量蛋白尿、大量蛋白尿，慢性腎衰竭，最終發(fā)展為終末期腎衰。Ⅰ到Ⅱ期，腎臟增大、增重，基底膜增厚，系膜增生，病變輕而且可逆，與瘕聚的聚而成形，假物以成形，狀態(tài)可變性質(zhì)相似。Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ期彌漫性腎小球硬化、結(jié)節(jié)狀硬化、球性硬化和荒廢，與癥積之病位固定、有形可征、日久成積相一致。所以DN微型癥瘕的形成，是由瘕聚漸成癥積的過程，初為瘕聚,有聚散無常、假物成形的特點，病變較輕，易治；終為癥積，有積久成形、有形可證的特點，病變較重，難治。
3.2 正氣虧虛腎生癥瘕之因
“邪之所湊，其氣必虛”，“壯人無積，，虛人則有之”，正氣虧虛是腎生癥瘕的根本原因。從氣血陰陽辨證，可見氣虛、血虛、陰虛、陽虛等證。DN是在DM（消渴病）內(nèi)熱傷陰耗氣基本病機基礎(chǔ)上發(fā)展而來，內(nèi)熱消耗津液，又可迫津外泄，導(dǎo)致陰虛。津液外泄，則無以化氣，津能載氣，則氣亦隨津液流失，加之壯火食氣，故氣亦漸虛。陰損及氣，氣損及陰，日久則可形成氣陰兩虛。陰傷氣耗，陰陽互根，陰損及陽，轉(zhuǎn)為陽虛，更可見陰陽俱虛之證。病變至中晚期（相當(dāng)于DN的Ⅳ、Ⅴ期），腎精虧虛，精不化血；脾胃虛弱，生化乏源；濁瘀互結(jié)，新血不生，導(dǎo)致血虛，形成氣血虧虛，甚至氣血陰陽俱虛之證。
從臟腑辨證，病本在腎，還可涉及它臟，或脾腎同病，或肝腎同病，或心腎同病，也可影響到肺，終可導(dǎo)致五臟俱病�！鹅`樞·本藏》云：“腎脆則善病消癉易傷”，說明消渴病患者腎臟虛弱容易發(fā)生腎臟并發(fā)癥，強調(diào)了發(fā)病的內(nèi)因。腎元虧虛，藏精失司，腎病及脾，脾失統(tǒng)攝，則精微下泄，故可出現(xiàn)尿蛋白；腎之氣化不行，脾之運化失司，則水濕內(nèi)停，出現(xiàn)水腫；隨著病情進一步發(fā)展，腎元受損的程度逐漸加深，腎主一身氣化的功能失常，水濕久蓄而不能正常排出�！端貑枴ち⒅即笳摗吩疲骸俺鋈霃U則神機化滅”，停蓄之水濕變生為濁毒，內(nèi)傷氣血，進一步損傷腎元，敗壞五臟，即可進展為氣血陰陽俱虛，五臟同病，三焦閉塞，氣機升降失司，終可形成“關(guān)格”。若脾氣虛弱，胃失和降，可見神疲乏力、納呆食少、甚則嘔逆不能食、大便不通或腹瀉。腎病及肝，肝腎陰虛，可見眩暈、頭痛，甚則引動肝風(fēng)，出現(xiàn)手足抽搐或驚厥。腎病及心，心腎陽衰，水飲凌心射肺，癥見心悸、氣短、胸痛，甚至出現(xiàn)神昏、喘脫之變。
3.3 痰熱郁瘀互結(jié)腎生癥瘕關(guān)鍵
“至虛之處，便是留邪之地”，一旦形成了正氣虧虛的病理基礎(chǔ)，多種病理產(chǎn)物便開始產(chǎn)生。氣虛鼓動乏力，則易變生郁滯。氣為血之帥，氣虛則無力推動血行，氣滯則血行亦不暢，陰液虧涸則血行澀滯而成瘀，加之病久入絡(luò)，形成血瘀。腎虛則主水失司，脾虛則制水失職，氣虛無力推動津液運行，氣滯、瘀血則阻礙津液運行，于是水液不化，或聚而成濕，或停而為痰，或留而為飲，或積而成水，痰、飲、水、濕同源而異流。而痰濕形成后，又可阻滯氣血運行。消渴病本有燥熱內(nèi)結(jié)，氣血津液運行不暢，郁滯則能生熱，加重消渴病內(nèi)結(jié)的燥熱。同時，熱結(jié)又煉血則成瘀，煉液則成痰�？梢娪魷⒀�、痰濕、熱結(jié)互相影響，互為因果，既是病理產(chǎn)物，又可作為致病因子加重正氣虧虛和腎絡(luò)的受損。
消渴病日久，痰熱郁瘀，互相搏結(jié)，阻于腎之絡(luò)脈，痼結(jié)難去，形成“微型癥瘕”，可致腎體受損，腎用失司，導(dǎo)致DN的發(fā)生。可見，痰熱郁瘀互結(jié)是腎生癥瘕關(guān)鍵。
4.        臨床意義
呂仁和教授提出的DN“微型癥瘕”病理假說，指導(dǎo)我們臨證時應(yīng)抓住“微型癥瘕”這一共性病理環(huán)節(jié)，及早治療，以阻止其“微型癥瘕”的形成，防止瘕聚不斷發(fā)展成癥積。北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院承擔(dān)了“九五”、“十五”科技攻關(guān)課題，以“微型癥瘕”理論為指導(dǎo)，在化痰、解郁、清熱、活血、泄?jié)�、行氣的基礎(chǔ)上強調(diào)活血化瘀、軟堅散結(jié)治法，研制了“止消通脈寧”、“止消溫腎寧”、“止消保腎寧”等系列方，“止消通脈寧”通過臨床隨機對照雙盲觀察和動物在體實驗和細(xì)胞培養(yǎng)實驗研究顯示[4]-[7]：中藥對早期和臨床糖尿病腎病有顯著減少尿蛋白、保護腎功能作用，可控制糖尿病腎病大鼠腎臟肥大，減輕腎小球細(xì)胞外基質(zhì)增生，降低腎小球硬化率。國家“十五”科技攻關(guān)計劃課題“糖尿病腎病腎功能不全防治優(yōu)化方案研究”，采用多中心隨機平行設(shè)盲對照研究方法，通過243例臨床觀察，從疾病療效、證候療效、生存質(zhì)量評估、安全性等方面進行了評價。結(jié)果顯示[8]-[9]：中醫(yī)藥辨證論治方案代償期疾病療效評價優(yōu)于氯沙坦，證候改善和代償期生存質(zhì)量也優(yōu)于氯沙坦；糖尿病腎病腎功能不全的近期疾病療效與氯沙坦無顯著性差異。使中醫(yī)藥在防治糖尿病腎病病程進展方面的優(yōu)勢得以初步展示。
“微型癥瘕”病理假說的提出，豐富和發(fā)展了中醫(yī)對DN認(rèn)識，提高了治療的針對性，為中醫(yī)、中西醫(yī)結(jié)合治療DN提供了新思路。

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