目的:合成雙氫青蒿素二聚體(以下簡稱二聚體),確定其絕對構(gòu)型;考察二聚體在體外各環(huán)境中的穩(wěn)定性及主要降解產(chǎn)物;測定二聚體的平衡溶解度和表觀油水分配系數(shù);考察二聚體對惡性瘧原蟲3D7株的體外抗瘧活性;建立約氏瘧鼠模型,考察二聚體對約氏鼠瘧的體內(nèi)抗瘧活性;初步研究二聚體在大鼠體內(nèi)的可能代謝產(chǎn)物及主要代謝途徑。方法:1.二聚體的合成及理化表征以雙氫青蒿素(Dihydroartemisinin,DHA)為原料藥,三氟化硼乙醚(BF3?Et3O)為催化劑,通過醚化反應(yīng)合成二聚體。經(jīng)高效液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜(LC-MS/MS)法測定,采用面積歸一化法計算其純度。并以高分辨質(zhì)譜(HR-MS)法、核磁共振氫譜(1H-NMR)法對其結(jié)構(gòu)進(jìn)行鑒定。在室溫條件下用石油醚對其重結(jié)晶后,培養(yǎng)單晶體,采用單晶X射線衍射(SXRD)確定其絕對構(gòu)型。建立LC-MS/MS法,考察二聚體在pH 1.2⁸.0緩沖液、血漿和培養(yǎng)基中(37℃孵育24 h)的穩(wěn)定性;測定二聚體在pH 4.0⁸.0緩沖液中的平衡溶解度和在正辛醇-水/磷酸緩沖鹽中的表觀油水分配系數(shù)。此外,采用高效液相-高分辨...

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【學(xué)位級別】：碩士

【部分圖文】：

圖1-2二聚體的合成路線

AlbumaxⅡRPMI1640慶大霉素NaHCO3去離子水12.080.010.4250水溶性水溶性水溶性水溶性—1.2.5血漿的制備大鼠于采血前12h禁食，全程自由飲水。經(jīng)大鼠眼眶靜脈叢采集血，置于采血管中，3500r/min離心10min后，取上清血漿，于....

圖1-3二聚體的高分辨質(zhì)譜

2.2二聚體的純度測定采用LC-MS/MS法測定，二聚體（m/z568.4）的峰面積為1.06e10±2.40e9，其他雜質(zhì)的峰面積為2.06e8±1.52e7。面積歸一化法計算得到三次合成產(chǎn)物的平均純度大于98%。2.3HR-MS鑒定精確分子量實測得精確質(zhì)....

圖1-4二聚體的核磁共振氫譜

山西醫(yī)科大學(xué)碩士學(xué)位論文2.41H-NMR結(jié)構(gòu)鑒定(400MHz,CDCl3)δ:5.83–5.77(s,1H,23/45-H),5.40(s,1H,23/45-H),5.00(dJ=3.2Hz,1H,15/38-CH),4.72(d,J=....

圖1-7二聚體（A）和ART（B）的MS2圖

其質(zhì)荷比分別為m/z568.4和m/z300.2。兩種藥物的斷裂方式及主要離子碎片見圖1-6。選擇性對[M+NH4]+峰進(jìn)行二級質(zhì)譜（MS2）離子掃描分析，得主要碎片離子峰（圖1-7）。用于定量分析的離子反應(yīng)對分別為m/z568.4→267.2（二聚體），m/z....

本文編號：3917035