孤兒核受體Nur77能夠參與細胞增殖、分化、凋亡等多個過程,并在自身免疫性疾病、癌癥等多種疾病的發(fā)生及發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。本實驗室通過大量研究發(fā)現(xiàn)并證明,一個源于中國傳統(tǒng)中藥雷公藤根皮部的生物活性成分——雷公藤紅素,能夠靶向結合孤兒核受體Nur77,并誘導Nur77下游信號分子的表達、調(diào)控相關細胞信號通路,發(fā)揮抗炎作用。但是,水溶解度差、毒性大等缺陷同時也限制了雷公藤紅素的進一步應用。因此,我們實驗室希望優(yōu)化雷公藤紅素作為靶向Nur77核受體的藥物。經(jīng)過近三年研究,圍繞優(yōu)化雷公藤紅素我們進行以下工作并得到相關結論:1)利用多種合成方法對雷公藤紅素進行多位點修飾,豐富了雷公藤紅素的修飾方法,合成并表征得到了 29個雷公藤紅素的衍生物,包括C20位羧基酰氟化、糖基化、亞磷酸酯化產(chǎn)物8個,C6位雙鍵還原、加成、偶聯(lián)產(chǎn)物13個,C20位羧基及C6位雙鍵同時修飾產(chǎn)物6個,骨架改造產(chǎn)物2個;2)利用已合成的雷公藤紅素衍生物,和同實驗室生物組合作進行雷公藤紅素衍生物結合Nur77核受體親和力的SAR研究,并評價其抗炎活性,發(fā)現(xiàn)羧基端修飾產(chǎn)物和C6位引入原子或小基團產(chǎn)物保留結合Nur77能力及抗炎...

【文章頁數(shù)】：119 頁

【學位級別】：碩士

【文章目錄】：
縮略語簡表
摘要
Abstract
第一章 緒論
    1.1 前言
    1.2 核受體
    1.3 Nur77的結構和功能
    1.4 靶向Nur77的配體小分子研究進展
    1.5 雷公藤紅素研究進展
    1.6 本文的研究目的及意義
第二章 基于Nur77核受體的雷公藤紅素的衍生化改造
    2.1 主要實驗儀器、試劑及分析分離方法
        2.1.1 主要實驗儀器
        2.1.2 實驗試劑
        2.1.3 分析分離方法
    2.2 合成路線及討論
        2.2.1 C20位羧基端衍生化
        2.2.2 C6位雙鍵衍生化
        2.2.3 兩步修飾
        2.2.4 基于雷公藤紅素骨架的結構改造
    2.3 實驗數(shù)據(jù)
    2.4 實驗總結
第三章 雷公藤紅素衍生物的生物活性評價
    3.1 實驗儀器及試劑
        3.1.1 實驗細胞
        3.1.2 實驗儀器
        3.1.3 主要實驗試劑
    3.2 雷公藤紅素衍生物結合Nur77親和力的SAR研究
        3.2.1 實驗原理
        3.2.2 實驗結果
    3.3 雷公藤紅素靶向Nur77的抗炎活性評價
        3.3.1 實驗原理
        3.3.2 實驗結果
第四章 雷公藤紅素與亞磷酸酯類化合物在C6位偶聯(lián)的方法學研究
    4.1 研究背景
    4.2 主要實驗儀器、試劑及分析分離方法
        4.2.1 主要實驗儀器
        4.2.2 實驗試劑
        4.2.3 分析分離方法
    4.3 雷公藤紅素與亞磷酸酯偶聯(lián)反應方法的建立
        4.3.1 標準曲線的建立
        4.3.2 不同催化劑對反應的影響
        4.3.3 不同溶劑對反應的影響
        4.3.4 反應時間對反應的影響
        4.3.5 反應物亞磷酸酯的量對反應的影響
        4.3.6 催化劑的量對反應的影響
    4.4 合成路線及方法
        4.4.1 總合成路線
        4.4.2 合成步驟
    4.5 實驗數(shù)據(jù)
    4.6 實驗討論
第五章 全文總結與展望
    5.1 總結
    5.2 展望
附錄 雷公藤紅素衍生物¹H-NMR,¹³C-NMR, HR-MS圖譜
參考文獻
碩士期間發(fā)表文章
致謝



本文編號：3865742