我國天然植物來源的苦參素作為抗乙肝藥物在臨床使用已有十余年。近年來它的抗肝纖維化作用也逐漸被臨床發(fā)現(xiàn)并證實。我們以苦參素為苗頭化合物,以基于COL1A1啟動子的熒光素酶篩選模型,對前期自主構(gòu)建的三環(huán)苦參素類似物庫開展了體外抗肝纖維化高通量篩選,發(fā)現(xiàn)了活性較苦參素提高3倍以上的12N-對甲基苯磺酰基苦參丁酸（NS-1）,是一個理想的先導(dǎo)化合物。圖1苦參素結(jié)構(gòu)及先導(dǎo)物NS-1的發(fā)現(xiàn)本論文以NS-1為先導(dǎo)化合物,以下調(diào)COL1A1啟動子活性為導(dǎo)向,對其開展了系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)修飾,通過合成107個全新苦參類目標(biāo)化合物系統(tǒng)總結(jié)了構(gòu)效關(guān)系（SAR,圖2）。1 1位側(cè)鏈末端取代基以烷基為最佳;12W原子上引入取代有利于活性,以苯胺甲酰為最佳,苯基上取代基的位置、電性及個數(shù)均對活性有一定影響;5S構(gòu)型的苦參母核為成藥必需基團(tuán)。圖2三環(huán)苦參抑制COL1A1啟動子活性的SAR我們還測定了活性較高（40 μM濃度下抑制率大于75%）的12個12N-苯胺甲�；鄥⒍⊥榈陌霐�(shù)抑制濃度（IC50）值以進(jìn)一步驗證其活性和SAR。其IC50值介于10～74 μM,活性順序與初篩時基本一致。進(jìn)一步的研究顯示苦參噻二唑類化合物... 

【文章來源】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京市 211工程院校 985工程院校

【文章頁數(shù)】：206 頁

【學(xué)位級別】：碩士

【部分圖文】：

圖１苦參素結(jié)構(gòu)及先導(dǎo)物ＮＳ－１的發(fā)現(xiàn)??

本論文以ＮＳ－１為先導(dǎo)化合物，以下調(diào)Ｃ０Ｌ１Ａ１啟動子活性為導(dǎo)向，對其開??展了系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)修飾，通過合成１０７個全新苦參類目標(biāo)化合物系統(tǒng)總結(jié)了構(gòu)效關(guān)??系（ＳＡＲ，圖２）。１１位側(cè)鏈末端取代基以烷基為最佳；１２７Ｖ原子上引入取代有??利于活性，以苯胺甲酰為最佳，苯基上取代基的位置、電性及個數(shù)均對活性有一??定影響；５Ｓ構(gòu)型的苦參母核為成藥必需基團(tuán)。??????ｊ￣ｊ?＿?＾Ｌｉｎｋｅｒ?活性順序：￣??苯環(huán)ｆｔ活性必須基團(tuán)?￣丨胺甲Ｂｔ基?＞確�；�?＞?亞甲基??取代基的位置，電性，＜－Ｉ?—Ｆ￣——：?ｒ??數(shù)置對活性均有影響??ｓｃ構(gòu)型改變對活性影響不明顯?ｙ?１????但５Ｒ構(gòu)型毒性較大??５ｓ構(gòu)型的苦參堿母核為藥效團(tuán)?Ｔ?Ｐｉ?Ｊ??（ｎ位側(cè)鏈活性順序：烷基〉大體積酯〉甲Ｓ旨〉醉〉唾二唑〉羧基］??圖２三環(huán)苦參抑制ＣＯＬ１Ａ１啟動子活性的ＳＡＲ??我們還測定了活性較高（４０?ｎＭ濃度下抑制率大于７５％）的１２個１２７Ｖ－苯胺??甲�；鄥⒍⊥榈陌霐�(shù)抑制濃度（ＩＣ５Ｑ）值以進(jìn)一步驗證其活性和ＳＡＲ。其ＩＣ５０??值介于１０？７４?ｐＭ，活性順序與初篩時基本一致。??進(jìn)一步的研究顯示苦參噻二唑類化合物ＮＤ－２，?ＮＥ－２和ＮＥ－４以及１２盡苯胺??甲�；鄥⒍⊥轭愌苌铮ǎ疲粒停福�

調(diào)Ｃ０Ｌ１Ａ１啟動子活性的影響，總結(jié)構(gòu)效關(guān)系（ＳＡＲ）。ＳＡＲ結(jié)果引導(dǎo)新一輪化??合物結(jié)構(gòu)的設(shè)計與優(yōu)化，如此循環(huán)，直至獲得下調(diào)Ｃ０Ｌ１Ａ丨活性較好的化合物，??總體結(jié)構(gòu)修飾策略見圖４。??Ｒ?＝?Ａｌｋｙｌ，?Ｈａｌｏｇｅｎ，??＾Ｔｊ—｜??ＣＦ３，?ＯＣＨ３，?〇ＣＦ３ｉ?ｅｔｃ．?產(chǎn)丫??改變５位構(gòu)型，以槐定堿替代母一１???引入羧基電子等排體噻二唑，及酯基，羥基，烷基，改變側(cè)鏈長度長度等??圖４?ＮＳ－１的結(jié)構(gòu)修飾與優(yōu)化策略??１．?１１位側(cè)鏈末端引入噻二唑／噁二唑?qū)钚缘挠绊??ＮＳ－２？７，ＮＢ－２？５，ＮＣ－２？５，?ｍｕ?（?Ｍｒ?ａ??Ｎ?Ｄ－２？５，Ｎ?Ｅ－２？５，ＮＦ－２，３?ＮＢ－６，ＮＣ－６??ＮＳ－２：?Ｒ


本文編號：3442643