雷公藤甲素（TP）是從衛(wèi)矛科雷公藤中提取到的一種環(huán)氧二萜內(nèi)酯,具有顯著的抗炎免疫抑制活性,它通過強(qiáng)力抑制促炎癥細(xì)胞因子如TNF-α的表達(dá)水平以及阻斷NF-κB信號通路,從而抑制NO的合成和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）的表達(dá)來發(fā)揮抗炎和免疫抑制活性;但是TP本身毒性較大、水溶性差、治療窗窄,這些缺點極大地限制了它在臨床上的應(yīng)用。藥劑學(xué)的多種劑型改造也未能解決這些問題。本文采用精準(zhǔn)化學(xué)修飾手段在TP的母核中引入NOS特異性底物的類似基團(tuán):精氨酸類似物、2-氨基-吡啶基團(tuán),設(shè)計并合成了兩類TP衍生物:氨基酸系列衍生物（TR-X）以及氨基吡啶類衍生物（TRN-X）。以提高TP的免疫抑制靶向性和生物利用度,從而達(dá)到降低毒性的目的,研究內(nèi)容包括以下幾個方面:一、TR-X系列衍生物,以TP為原料,首先與琥珀酸酐縮合得到TP琥珀酸酯（TR）,TR在HATU/DIPEA縮合體系下與無氨基保護(hù)基的氨基酸一鍋法合成目標(biāo)化合物。L-精氨酸甲酯衍生物（TR-1）,收率92%;L-精氨酸衍生物（TR-2）,收率94%;N^ω-硝基-L-精氨酸甲酯衍生物（TR-3）,收率94%;N^ω... 

【文章來源】：成都大學(xué)四川省

【文章頁數(shù)】：107 頁

【學(xué)位級別】：碩士

【部分圖文】：

雷公藤甲素結(jié)構(gòu)

位羥基琥珀酸鈉鹽，是甲素的水溶性前藥，機(jī)體吸收后可轉(zhuǎn)化為原藥。其合成路線是雷公藤甲素與丁二酸酐縮合得到衍生物 1，1 再與堿反應(yīng)得到相應(yīng)的鹽 2~4（圖1-2）。在IL-1細(xì)胞增殖作用的測試中，原藥雷公藤甲素的IC50值為1.9 μg L-1，抑制活性很強(qiáng)，衍生物 2~4 的 IC50值經(jīng)過測試比雷公藤甲素強(qiáng) 40-150 倍，而且細(xì)胞毒性比雷公藤甲素低，在 MLR 測試中也得到類似的結(jié)果。其中衍生物 3 單獨使用就能誘導(dǎo)結(jié)腸癌、肺癌細(xì)胞凋亡[20]，3 已經(jīng)得到 FDA 批準(zhǔn)在美國進(jìn)行 I期臨床實驗，然而遺憾的是，3 在 I 期臨床劑量遞增試驗中[21]發(fā)現(xiàn) PG490-88 的藥代動力學(xué)性質(zhì)存在明顯的個體差異

圖 1-3 雷公藤甲素氨基酸衍生物的合成路線Fig 1-3 Synthetic route of triptolide amino acid derivatives1.3.2 環(huán)氧化修飾以雷公藤內(nèi)酯酮為原料，文獻(xiàn)[23]合成了一系列環(huán)氧化修飾衍生物 11~15，并且發(fā)現(xiàn)它們都具有體外抗癌活性，其中 11 的活性最高，體內(nèi)實驗分析表明，11對多耐藥性癌細(xì)胞、人卵巢癌、前列腺癌均有效。毒性比雷公藤甲素低，其合成路線和活性數(shù)據(jù)見圖 1-4。

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]一氧化氮對心血管疾病中血管平滑肌細(xì)胞的作用研究進(jìn)展[J]. 曾中三,秦旭平,李潔.  湘南學(xué)院學(xué)報(醫(yī)學(xué)版). 2017(01)
[2]雷公藤抗炎免疫調(diào)節(jié)活性單體的研究進(jìn)展[J]. 李春杏,李太生,朱珠,謝靜,呂瑋.  中國中藥雜志. 2014(21)
[3]一氧化氮（NO）作為信號分子在神經(jīng)系統(tǒng)中的作用[J]. 林慶錄.  中國地方病防治雜志. 2014(S2)
[4]誘導(dǎo)型一氧化氮合酶抑制劑的研究進(jìn)展[J]. 張浩,昝金行,劉培勛.  中國新藥雜志. 2013(06)
[5]雷公藤甲素對大鼠下丘腦-垂體-腎上腺軸的影響[J]. 朱建華,胡永良,張武,關(guān)偉,黃光照.  法醫(yī)學(xué)雜志. 2010(04)
[6]雷公藤甲素表觀油水分配系數(shù)的測定及其對吸收預(yù)測的研究[J]. 薛璟,賈曉斌,譚曉斌,賈東升,蔣俊,張陸勇.  中國藥學(xué)雜志. 2009(20)
[7]雷公藤多苷對抗Thy1.1抗體腎炎腎小球內(nèi)炎癥細(xì)胞浸潤的抑制作用[J]. 萬毅剛,孫偉,陳曉艷,楊海明,葛明,戴瑋,清水不二雄.  中國中藥雜志. 2009(01)
[8]Apoptosis of human pancreatic cancer cells induced by Triptolide[J]. Guo-Xiong Zhou, Xiao-Ling Ding, Jie-Fei Huang, Hong Zhang, Sheng-Bao Wu, Jian-Ping Cheng, Qun Wei, Department of Gastroenterology, Affiliated Hospital of Nantong University, Nantong 226001, Jiangsu Province, China.  World Journal of Gastroenterology. 2008(10)
[9]Triptolide Inhibits Cyclooxygenase-2 and Inducible Nitric Oxide Synthase Expression in Human Colon Cancer and Leukemia Cells[J]. Xiangmin TONG~#;Shui’er ZHENG~#;Jie JIN;Lifen ZHU;Yinjun LOU;and Hangping YAO Institute of Hematologic Disease,Department of Hematology,First Affiliated Hospital,Medical School,Zhejiang University,Hangzhou 310003,China.  Acta Biochimica et Biophysica Sinica. 2007(02)
[10]雷公藤甲素對小鼠淋巴細(xì)胞體外活化的抑制作用[J]. 俞瑜,曾耀英,劉良,季煜華,肇靜嫻.  中藥材. 2005(06)

碩士論文
[1]雷公藤內(nèi)酯醇和氫化可的松抗炎作用的實驗研究[D]. 王軍英.華中科技大學(xué) 2009



本文編號：3218582