腫瘤是威脅人類生命健康的主要疾病之一,從天然產(chǎn)物中尋找有效的抗腫瘤藥物,一直是醫(yī)藥研發(fā)領域的熱點。五環(huán)三萜類天然產(chǎn)物的抗腫瘤作用機制研究已經(jīng)非常廣泛,其中積雪草酸作為一種具有烏蘇烷型骨架的五環(huán)三萜類化合物,因其廣泛的藥理活性而備受關注,但因其水溶性差,生物利用度低,從而限制了在臨床上的應用。為了更深入地研究積雪草酸類化合物抗腫瘤活性的構效關系,本文以積雪草酸為先導化合物,采用計算機輔助藥物設計方法,通過模擬Survivin蛋白和小分子抑制劑的對接,提煉出發(fā)揮作用的活性基團,并將其引入到積雪草酸A環(huán),同時對其C-28位進行結構改造,得到了一系列積雪草酸類衍生物,然后通過逆合成分析等方法剔除毒性較大以及合成困難的化合物,最終虛擬篩選出結構新穎和活性突出的12個積雪草酸衍生物,并對合成的化合物進行初步的抗腫瘤活性篩選。以積雪草酸為起始原料,首先用PDC將A環(huán)上的三個羥基氧化成羰基,在此基礎上與乙二胺和鄰苯二胺進行反應,然后對C-28位進行酯（酰胺）化分別得到2,3-并氫化吡嗪環(huán)-23-羰基-烏蘇烷-12-烯-28-羧酸酯（酰胺）類化合物和2,3-并喹喔啉環(huán)-23-羰基-烏蘇烷-12-烯-28... 

【文章來源】：沈陽化工大學遼寧省

【文章頁數(shù)】：66 頁

【學位級別】：碩士

【部分圖文】：

YM155和SC144與靶酶3UIH作用方式分析，關鍵氨基酸：ASP71,GLU63,GLU65

沈陽化工大學碩士學位論文 第二章 積雪草酸衍生物的設計表 2-1 化合物結合 Survivin 蛋白函數(shù)模擬打分Compd. MolDock Score Compd. MolDock ScoreI1-74.602 I7-75.944I2-77.094 I8-96.707I3-77.904 II1-75.757I4-81.611 II2-80.013I5-85.962 II3-84.463I6-78.974 II4-90.105Molecule -75.542 AA -62.304

22圖 2-5 化合物 II4與 3UIH 的作用方式2.2.2 積雪草酸類化合物的結構修飾本文以具有烏蘇烷型骨架的五環(huán)三萜類化合物積雪草酸為起始原料，在總結之前本課題組對于五環(huán)三萜類化合物結構的修飾與其構效關系研究的基礎上，從抗腫瘤活性實驗中篩選出活性較好的化合物，提煉出關鍵的藥效基團，應用于積雪草酸結構的優(yōu)化，并采用計算機輔助藥物設計方法模擬靶蛋白與抑制劑的相互作用，提煉出與靶蛋白相連接的活性基團，從而設計出新型的積雪草酸衍生物，并采用 MVD，DS 等程序對新設計的結構與靶蛋白的結合方式進行預測和模擬，

【參考文獻】：
期刊論文
[1]積雪草酸衍生物的合成及其體外抗腫瘤活性研究[J]. 孟艷秋,崔華博,潘洪雙,于婷婷.  中國新藥雜志. 2018(19)
[2]基于Survivin靶點的齊墩果酸類似物合成及生物活性研究[J]. 蒯振彧,李孝孝,李倩雯,孟艷秋.  中國藥學雜志. 2018(17)
[3]環(huán)糊精水提法提取積雪草中的三萜類化合物[J]. 常春,趙亞南,曾愛國.  西北藥學雜志. 2018(04)
[4]積雪草酸對MPTP誘導小鼠帕金森樣運動癥狀的影響[J]. 趙夢蝶,耿驥,郭文潔,李靜,周炳杰,高靜,錢進軍.  中成藥. 2018(01)
[5]甘草次酸結構改造的研究進展[J]. 代靜.  山東化工. 2017(24)
[6]熊果酸衍生物的合成及初步體外抗腫瘤活性研究[J]. 潘洪雙,李磊,崔華博,楊麗娜,于婷婷,孟艷秋.  藥學學報. 2017(12)
[7]熊果酸C-3,C-28位衍生物的合成及其抗腫瘤活性研究[J]. 于婷婷,李磊,崔華博,孟艷秋.  化學通報. 2017(11)
[8]靈芝三萜合成調控與抗腫瘤藥理活性的研究進展[J]. 閆舒雅,吳左次,辛根陽,肖茜,黃明敏,孟祥賢.  生命科學研究. 2017(05)
[9]五環(huán)三萜羽扇豆烷型天然產(chǎn)物抗腫瘤活性研究進展[J]. 王藝瑋,徐盛濤,徐進宜.  藥學與臨床研究. 2017(04)
[10]靶向Hedgehog信號通路的抗腫瘤新藥研究進展[J]. 王鴻,方艷芬,章雄文.  藥學學報. 2017(06)

碩士論文
[1]積雪草酸及其稀土配合物抑制腫瘤細胞增殖的作用及其線粒體機制[D]. 林娜.江蘇大學 2009



本文編號：3216186