腫瘤是威脅人類生命健康的主要疾病之一,從天然產(chǎn)物中尋找有效的抗腫瘤藥物,一直是醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域的熱點(diǎn)。五環(huán)三萜類天然產(chǎn)物的抗腫瘤作用機(jī)制研究已經(jīng)非常廣泛,其中積雪草酸作為一種具有烏蘇烷型骨架的五環(huán)三萜類化合物,因其廣泛的藥理活性而備受關(guān)注,但因其水溶性差,生物利用度低,從而限制了在臨床上的應(yīng)用。為了更深入地研究積雪草酸類化合物抗腫瘤活性的構(gòu)效關(guān)系,本文以積雪草酸為先導(dǎo)化合物,采用計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)方法,通過模擬Survivin蛋白和小分子抑制劑的對(duì)接,提煉出發(fā)揮作用的活性基團(tuán),并將其引入到積雪草酸A環(huán),同時(shí)對(duì)其C-28位進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造,得到了一系列積雪草酸類衍生物,然后通過逆合成分析等方法剔除毒性較大以及合成困難的化合物,最終虛擬篩選出結(jié)構(gòu)新穎和活性突出的12個(gè)積雪草酸衍生物,并對(duì)合成的化合物進(jìn)行初步的抗腫瘤活性篩選。以積雪草酸為起始原料,首先用PDC將A環(huán)上的三個(gè)羥基氧化成羰基,在此基礎(chǔ)上與乙二胺和鄰苯二胺進(jìn)行反應(yīng),然后對(duì)C-28位進(jìn)行酯（酰胺）化分別得到2,3-并氫化吡嗪環(huán)-23-羰基-烏蘇烷-12-烯-28-羧酸酯（酰胺）類化合物和2,3-并喹喔啉環(huán)-23-羰基-烏蘇烷-12-烯-28... 

【文章來源】：沈陽化工大學(xué)遼寧省

【文章頁數(shù)】：66 頁

【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【部分圖文】：

YM155和SC144與靶酶3UIH作用方式分析，關(guān)鍵氨基酸：ASP71,GLU63,GLU65

沈陽化工大學(xué)碩士學(xué)位論文 第二章 積雪草酸衍生物的設(shè)計(jì)表 2-1 化合物結(jié)合 Survivin 蛋白函數(shù)模擬打分Compd. MolDock Score Compd. MolDock ScoreI1-74.602 I7-75.944I2-77.094 I8-96.707I3-77.904 II1-75.757I4-81.611 II2-80.013I5-85.962 II3-84.463I6-78.974 II4-90.105Molecule -75.542 AA -62.304

22圖 2-5 化合物 II4與 3UIH 的作用方式2.2.2 積雪草酸類化合物的結(jié)構(gòu)修飾本文以具有烏蘇烷型骨架的五環(huán)三萜類化合物積雪草酸為起始原料，在總結(jié)之前本課題組對(duì)于五環(huán)三萜類化合物結(jié)構(gòu)的修飾與其構(gòu)效關(guān)系研究的基礎(chǔ)上，從抗腫瘤活性實(shí)驗(yàn)中篩選出活性較好的化合物，提煉出關(guān)鍵的藥效基團(tuán)，應(yīng)用于積雪草酸結(jié)構(gòu)的優(yōu)化，并采用計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)方法模擬靶蛋白與抑制劑的相互作用，提煉出與靶蛋白相連接的活性基團(tuán)，從而設(shè)計(jì)出新型的積雪草酸衍生物，并采用 MVD，DS 等程序?qū)π略O(shè)計(jì)的結(jié)構(gòu)與靶蛋白的結(jié)合方式進(jìn)行預(yù)測和模擬，

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
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碩士論文
[1]積雪草酸及其稀土配合物抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用及其線粒體機(jī)制[D]. 林娜.江蘇大學(xué) 2009



本文編號(hào)：3216186