研究目的:魚藤素（deguelin）是一種從天然植物魚藤（Derristrifoliata）中提取分離出的黃酮類化合物,在后期研究中發(fā)現(xiàn)其具有廣譜的抗腫瘤活性如對肺癌、胃癌、食管癌等。在動物實驗中發(fā)現(xiàn)在高濃度時魚藤素其可產(chǎn)生神級毒性作用,以產(chǎn)生帕金森綜合癥為主要表現(xiàn),因此毒副作用阻礙了魚藤素在臨床上的進一步發(fā)展。計算機輔助藥物設(shè)計（CADD）已經(jīng)成為藥物設(shè)計的一個主要手段并且已經(jīng)取得了實質(zhì)性的進展,大大加快了藥物開發(fā)和新藥研發(fā)的速度。基于計算機輔助設(shè)計的特性和魚藤素的毒副作用,本課題應(yīng)用計算機輔助分子設(shè)計技術(shù),設(shè)計靶蛋白并對魚藤素進行結(jié)構(gòu)的修飾,設(shè)計并合成出新型魚藤素衍生物:W-1、W-2、W-3,并對衍生物進行體外活性和毒性的評價。研究內(nèi)容:1.用計算機輔助分子設(shè)計技術(shù)設(shè)計出靶蛋白人源HSP90（hHSP90）模型,并進行藥效團的構(gòu)建。2.用建模好的藥效團進行魚藤素結(jié)構(gòu)的修飾,用分子對接方法來篩選化合物,后預(yù)測化合物的性質(zhì)。3.魚藤素衍生物的合成和結(jié)構(gòu)表征。4.魚藤素及衍生物抗腫瘤活性和毒性的評價。研究結(jié)論:1.設(shè)計出h HSP90模型和藥效團模型,并進行了分子對接的篩選,設(shè)計出三個... 

【文章來源】：廣東藥科大學(xué)廣東省

【文章頁數(shù)】：105 頁

【學(xué)位級別】：碩士

【部分圖文】：

魚藤素結(jié)構(gòu)

Shengtao Xu 等團隊從全合成的角度出發(fā)合成魚藤素如圖1-2 所示，其先以魚藤素的 AB 環(huán)為原料，最后與魚藤素的 DE 環(huán)進行連接，首次用乙烯基碘化物作為關(guān)鍵的聯(lián)合劑，此合成方法也為 4 步法，但其產(chǎn)率為 62%[12]。圖 1-2 合成魚藤素的路線2015 年，Maloy Nayak 和 Ikyon Kim 第一次以烴碳基作為中間產(chǎn)物半合成合成魚藤素[15]。Garcia J 團隊以 2,4-二羥基苯甲醛和 3,4-二甲氧基苯酚為原料第一次不對稱全合成魚藤素，Pd 催化碳-芳基化、氧-芳基化，最后的中間環(huán) C 環(huán)以陰離子芳基化聯(lián)合[16]。1.2 魚藤素體內(nèi)外藥理活性研究1.2.1 魚藤素的體內(nèi)活性研究關(guān)于魚藤素體內(nèi)抗腫瘤活性的研究報道較少

圖 1-3 魚藤素抗腫瘤機制su Y 研究證明[33]當(dāng) 250nM 的魚藤素作用于 H460 細胞 24h、48h、7的誘導(dǎo)腫瘤細胞的凋亡，并且呈現(xiàn)出濃度時間依賴性。魚藤素誘導(dǎo)要通過 PI3K-Akt 、 IKK-IkBα -NF-kB 、AMPK-mTOR-survivin 通在 PI3K-Akt 通路中，魚藤素起的主要作用是抑制 PI3K-Akt 通路正表達，達到抑制作用，來抑制 pAkt 磷酸化即下調(diào) pAkt 磷酸化水平調(diào)了下游蛋白 Bad 和 Bax 蛋白的表達，導(dǎo)致凋亡標(biāo)志性蛋白 se-3 、cleaved caspase-9 的水平下降，甚至使 caspase-3 失活，從而達亡的結(jié)果[34]。然而在 IKK-IKB -NF-κ B 方面，其主要目的是下調(diào)抗l-2、Bcl-xl、Bfl-1 等的水平，首先通過下調(diào) IKK，后下調(diào)下游 NF-κ 進腫瘤細胞的凋亡[35-36]。魚藤素作用于 AMPK-mTOR-survivin 通路低通路當(dāng)中 ATP 的水平，從而活化 AMPK、抑制 Akt，進而也活化C2，在此基礎(chǔ)之上 TSC2 抑制的 mTOR，導(dǎo)致蛋白 p70S6、蛋白 surv降，達到誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡的目的[37]。細胞周期方面，Ji B C 等人[38]研究發(fā)現(xiàn)當(dāng) 50、250 和 500nM 的魚

【參考文獻】：
期刊論文
[1]Deguelin inhibits expression of IκBα protein in Raji and U937 cells[J]. Wei-hua CHEN Yan CHEN~2 Guo-hui CUI Department of Hematology,Union Hospital.Tongji Medical College,Huazhong University of Science and Technology,Wuhan 430022,China.  Acta Pharmacologica Sinica. 2006(04)
[2]西非灰毛豆中魚藤素的分析[J]. 曾鑫年,張善學(xué),劉新清.  分析測試學(xué)報. 2001(06)

碩士論文
[1]魚藤素通過作用FGFR4通路誘導(dǎo)乳腺癌細胞凋亡及抑制斑馬魚胚胎發(fā)育機制探討[D]. 吳薇.華南理工大學(xué) 2014
[2]魚藤素胚胎毒性評價及作用靶點研究[D]. 李文浩.華南理工大學(xué) 2013
[3]魚藤素抗血管生成作用評價及延緩胚胎發(fā)育機制研究[D]. 張修彥.華南理工大學(xué) 2010



本文編號：3018530