研究目的:魚藤素（deguelin）是一種從天然植物魚藤（Derristrifoliata）中提取分離出的黃酮類化合物,在后期研究中發(fā)現(xiàn)其具有廣譜的抗腫瘤活性如對(duì)肺癌、胃癌、食管癌等。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)在高濃度時(shí)魚藤素其可產(chǎn)生神級(jí)毒性作用,以產(chǎn)生帕金森綜合癥為主要表現(xiàn),因此毒副作用阻礙了魚藤素在臨床上的進(jìn)一步發(fā)展。計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)（CADD）已經(jīng)成為藥物設(shè)計(jì)的一個(gè)主要手段并且已經(jīng)取得了實(shí)質(zhì)性的進(jìn)展,大大加快了藥物開發(fā)和新藥研發(fā)的速度�；谟�(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)的特性和魚藤素的毒副作用,本課題應(yīng)用計(jì)算機(jī)輔助分子設(shè)計(jì)技術(shù),設(shè)計(jì)靶蛋白并對(duì)魚藤素進(jìn)行結(jié)構(gòu)的修飾,設(shè)計(jì)并合成出新型魚藤素衍生物:W-1、W-2、W-3,并對(duì)衍生物進(jìn)行體外活性和毒性的評(píng)價(jià)。研究內(nèi)容:1.用計(jì)算機(jī)輔助分子設(shè)計(jì)技術(shù)設(shè)計(jì)出靶蛋白人源HSP90（hHSP90）模型,并進(jìn)行藥效團(tuán)的構(gòu)建。2.用建模好的藥效團(tuán)進(jìn)行魚藤素結(jié)構(gòu)的修飾,用分子對(duì)接方法來篩選化合物,后預(yù)測化合物的性質(zhì)。3.魚藤素衍生物的合成和結(jié)構(gòu)表征。4.魚藤素及衍生物抗腫瘤活性和毒性的評(píng)價(jià)。研究結(jié)論:1.設(shè)計(jì)出h HSP90模型和藥效團(tuán)模型,并進(jìn)行了分子對(duì)接的篩選,設(shè)計(jì)出三個(gè)... 

【文章來源】：廣東藥科大學(xué)廣東省

【文章頁數(shù)】：105 頁

【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【部分圖文】：

魚藤素結(jié)構(gòu)

Shengtao Xu 等團(tuán)隊(duì)從全合成的角度出發(fā)合成魚藤素如圖1-2 所示，其先以魚藤素的 AB 環(huán)為原料，最后與魚藤素的 DE 環(huán)進(jìn)行連接，首次用乙烯基碘化物作為關(guān)鍵的聯(lián)合劑，此合成方法也為 4 步法，但其產(chǎn)率為 62%[12]。圖 1-2 合成魚藤素的路線2015 年，Maloy Nayak 和 Ikyon Kim 第一次以烴碳基作為中間產(chǎn)物半合成合成魚藤素[15]。Garcia J 團(tuán)隊(duì)以 2,4-二羥基苯甲醛和 3,4-二甲氧基苯酚為原料第一次不對(duì)稱全合成魚藤素，Pd 催化碳-芳基化、氧-芳基化，最后的中間環(huán) C 環(huán)以陰離子芳基化聯(lián)合[16]。1.2 魚藤素體內(nèi)外藥理活性研究1.2.1 魚藤素的體內(nèi)活性研究關(guān)于魚藤素體內(nèi)抗腫瘤活性的研究報(bào)道較少

圖 1-3 魚藤素抗腫瘤機(jī)制su Y 研究證明[33]當(dāng) 250nM 的魚藤素作用于 H460 細(xì)胞 24h、48h、7的誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡，并且呈現(xiàn)出濃度時(shí)間依賴性。魚藤素誘導(dǎo)要通過 PI3K-Akt 、 IKK-IkBα -NF-kB 、AMPK-mTOR-survivin 通在 PI3K-Akt 通路中，魚藤素起的主要作用是抑制 PI3K-Akt 通路正表達(dá)，達(dá)到抑制作用，來抑制 pAkt 磷酸化即下調(diào) pAkt 磷酸化水平調(diào)了下游蛋白 Bad 和 Bax 蛋白的表達(dá)，導(dǎo)致凋亡標(biāo)志性蛋白 se-3 、cleaved caspase-9 的水平下降，甚至使 caspase-3 失活，從而達(dá)亡的結(jié)果[34]。然而在 IKK-IKB -NF-κ B 方面，其主要目的是下調(diào)抗l-2、Bcl-xl、Bfl-1 等的水平，首先通過下調(diào) IKK，后下調(diào)下游 NF-κ 進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡[35-36]。魚藤素作用于 AMPK-mTOR-survivin 通路低通路當(dāng)中 ATP 的水平，從而活化 AMPK、抑制 Akt，進(jìn)而也活化C2，在此基礎(chǔ)之上 TSC2 抑制的 mTOR，導(dǎo)致蛋白 p70S6、蛋白 surv降，達(dá)到誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的目的[37]。細(xì)胞周期方面，Ji B C 等人[38]研究發(fā)現(xiàn)當(dāng) 50、250 和 500nM 的魚

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]Deguelin inhibits expression of IκBα protein in Raji and U937 cells[J]. Wei-hua CHEN Yan CHEN~2 Guo-hui CUI Department of Hematology,Union Hospital.Tongji Medical College,Huazhong University of Science and Technology,Wuhan 430022,China.  Acta Pharmacologica Sinica. 2006(04)
[2]西非灰毛豆中魚藤素的分析[J]. 曾鑫年,張善學(xué),劉新清.  分析測試學(xué)報(bào). 2001(06)

碩士論文
[1]魚藤素通過作用FGFR4通路誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞凋亡及抑制斑馬魚胚胎發(fā)育機(jī)制探討[D]. 吳薇.華南理工大學(xué) 2014
[2]魚藤素胚胎毒性評(píng)價(jià)及作用靶點(diǎn)研究[D]. 李文浩.華南理工大學(xué) 2013
[3]魚藤素抗血管生成作用評(píng)價(jià)及延緩胚胎發(fā)育機(jī)制研究[D]. 張修彥.華南理工大學(xué) 2010



本文編號(hào)：3018530