阿爾茨海默�。ˋlzheimer’s disease,AD）是老年人常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,盡管關(guān)于其發(fā)病機(jī)制有多種學(xué)說并存,但其治療藥物仍以乙酰膽堿酯酶抑制劑（ACh EI）為主。但目前市場上的ACh EI存在肝毒性、心血管不良反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)等缺點(diǎn)。因此尋找新的乙酰膽堿酯酶抑制劑依然具有良好的研究價(jià)值和前景。從天然產(chǎn)物中尋找抗老年癡呆新藥是近些年的藥學(xué)研究熱點(diǎn)之一。其中有中醫(yī)復(fù)方的研究、單味中藥的研究,亦有單體成份的研究。在前期研究中,我們發(fā)現(xiàn)一系列以查耳酮為骨架的叔胺衍生物具有抑制乙酰膽堿酯酶的作用,其作用除與叔胺基團(tuán)有關(guān)外,可能還與其不飽和酮結(jié)構(gòu)相關(guān)。為進(jìn)一步證實(shí)和發(fā)展我們的科學(xué)發(fā)現(xiàn),我們選取同樣具有ɑ、β不飽和酮結(jié)構(gòu)的阿魏酸為研究對象。阿魏酸是一種在植物中廣泛存在的活性成份,如:谷殼、中草藥川芎、升麻和當(dāng)歸等中藥即含有阿魏酸。川芎能可治療頭風(fēng)頭痛、風(fēng)濕痹痛等癥。升麻可治療頭痛寒熱、斑疹不透、中氣下陷等。當(dāng)歸氣有補(bǔ)血和血之功。三味中藥雖然功效各有不同,但其共同的化學(xué)成份阿魏酸對其藥效可能均有一定的貢獻(xiàn)。老年癡呆系腦神經(jīng)系統(tǒng)疾病,神經(jīng)功能的正常維護(hù)有賴于血液的供應(yīng)。因此,中... 

【文章來源】：湖南中醫(yī)藥大學(xué)湖南省

【文章頁數(shù)】：204 頁

【學(xué)位級別】：博士

【部分圖文】：

乙酰膽堿及臨床使用的部分乙酰膽堿酯酶抑制劑2天然來源的乙酰膽堿酯酶抑制劑

部分天然產(chǎn)物改造的乙酰膽堿酯酶抑制劑結(jié)構(gòu)

5圖1.3 部分查耳酮叔胺衍生物通過研究上述化合物的活性數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，以嗎啉環(huán)取代的衍生物活性最低，而吡咯、哌啶或二甲胺基取代的衍生物活性相對較高。隨著叔胺取代基與骨架之間的連接碳鏈長度的變化，活性亦會產(chǎn)生變化。在含氟查耳酮的研究中發(fā)現(xiàn)，對位氟取代的化合物不但活性高于鄰、間位取代的，其對乙酰膽堿酯酶的選擇性也高于二者。我們選擇活性相對較好的化合物采用小鼠進(jìn)行了初步的藥動學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)在三十分鐘內(nèi)均能不同程度地透過血腦屏障（數(shù)據(jù)暫未發(fā)表）。為考察所合成的化合物對乙酰膽堿酯酶作用的特異性，我們還測定了其對羧酸酯酶的作用。發(fā)現(xiàn)陽性對照藥利斯的明對羧酸酯酶的半數(shù)抑制濃度（IC50）約為31.1μmol/L, 多奈哌齊的IC50約為395μmol/L。而我們實(shí)驗(yàn)組前期所有合成的大部分化合物在500μmol/L濃度下對羧酸酯酶的抑制率均未超過10%，幾乎無抑制作用（數(shù)據(jù)暫未發(fā)表）。因此，可初步認(rèn)為我們所設(shè)計(jì)合成的查耳酮類叔胺衍生物對乙酰膽堿酯酶作用的特異性相對較高

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]毛細(xì)管電泳-內(nèi)標(biāo)法同時(shí)測定3種藥物的解離常數(shù)[J]. 張靜姝,顏夢夢,劉春葉.  化學(xué)通報(bào). 2016(12)
[2]抗阿爾茨海默病藥物臨床研究進(jìn)展[J]. 彭英,李萍萍,李琳,張喻,侯偉貞,崔丹丹,李江,王玲,王慶利,王曉良.  藥學(xué)學(xué)報(bào). 2016(08)
[3]五味子甲素在小鼠體內(nèi)組織的分布特點(diǎn)及其靶向療效研究[J]. 趙振宇,姜曉慧,王春梅,李賀,孫晶波,陳建光,張成義.  西北農(nóng)林科技大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版). 2016(07)
[4]抗阿爾茨海默病天然產(chǎn)物及其藥理學(xué)研究進(jìn)展[J]. 李琳,王曉良,彭英.  中國藥理學(xué)通報(bào). 2016(02)
[5]維生素K3的解離常數(shù)測定及其與牛血清白蛋白的相互作用[J]. 陳毅挺,李艷霞,黃露,莊婷娟,林棋.  理化檢驗(yàn)(化學(xué)分冊). 2016(01)
[6]川芎曬干過程中阿魏酸和阿魏酸松柏酯含量的變化[J]. 王濤,林良斌,張巧玲,李樂,劉世勇,李亞波,張利.  植物科學(xué)學(xué)報(bào). 2015(02)
[7]木犀草素對腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞氨肽酶N活性影響[J]. 高春艷,聶珍貴,王俊亞,劉楊.  中國公共衛(wèi)生. 2015(03)
[8]阿魏酸哌嗪聯(lián)合血液透析治療腎綜合征出血熱急性腎衰竭的臨床觀察[J]. 應(yīng)俊,黃堅(jiān),李淑艷.  中國醫(yī)院藥學(xué)雜志. 2015(01)
[9]延胡索粉體吸濕性及改性研究[J]. 年娟娟,史亞軍,王媚,吳云生.  江西中醫(yī)藥. 2014(08)
[10]天然藥物對阿爾茨海默病干預(yù)的研究進(jìn)展[J]. 袁芳.  新疆醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào). 2014(08)

碩士論文
[1]中藥黃嘌呤氧化酶抑制劑的篩選及抑制動力學(xué)研究[D]. 申啟榮.南昌大學(xué) 2015
[2]維格列汀衍生物YHX-13在小鼠體內(nèi)的藥代動力學(xué)及組織分布研究[D]. 柯玲玲.重慶醫(yī)科大學(xué) 2014
[3]氨肽酶抑制劑的設(shè)計(jì)合成與活性研究[D]. 陳根林.南昌大學(xué) 2011
[4]CFTR抑制劑在小鼠體內(nèi)的藥代動力學(xué)與組織分布[D]. 曲學(xué)偉.遼寧師范大學(xué) 2010
[5]阿魏酸單甘油酯的合成及功能性研究[D]. 張娟.江南大學(xué) 2007



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