核受體是一類重要的轉(zhuǎn)錄因子超家族,在許多生理和病理過程中參與調(diào)控。孤兒核受體Nur77在細(xì)胞的凋亡、增殖、自噬、代謝等過程中發(fā)揮著重要作用,也被發(fā)現(xiàn)是癌癥、新陳代謝和炎性疾病發(fā)生發(fā)展過程中的一個關(guān)鍵調(diào)節(jié)子。自噬是維持細(xì)胞生存和體內(nèi)穩(wěn)態(tài)重要的調(diào)節(jié)機(jī)制。線粒體自噬是一種選擇性自噬,細(xì)胞通過這種選擇性過程來清除受損線粒體。自噬能調(diào)節(jié)免疫和炎癥反應(yīng),在炎癥發(fā)生過程中,對功能障礙或受損線粒體的選擇性清除,是維持有效免疫應(yīng)答的一個重要機(jī)制。雷公藤紅素是從雷公藤植物根部分離出的一種具有強效抗炎活性的三萜奎寧甲基化物,是與青蒿素齊名的極具潛在的新藥開發(fā)價值的傳統(tǒng)藥物。作為一個強效抗炎藥,雷公藤紅素的治療效果在多種疾病領(lǐng)域得到探究,包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、阿爾茨海默病、哮喘和癌癥,此外還被發(fā)現(xiàn)具有強效抗肥胖活性。因此尋找介導(dǎo)雷公藤紅素藥用療效的相關(guān)靶點至關(guān)重要,但雷公藤紅素介導(dǎo)抗炎作用的直接作用靶點及通路尚不明確。我們實驗室近期發(fā)現(xiàn)Nur77是介導(dǎo)雷公藤紅素抗炎作用的直接靶點,并報道揭示了一個全新的依賴Nur77的線粒體自噬機(jī)制:雷公藤紅素促使Nur77從核內(nèi)遷移至由持續(xù)炎性刺激引起的受損線粒體上,與TRA... 

【文章來源】：廈門大學(xué)福建省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：79 頁

【學(xué)位級別】：碩士

【部分圖文】：

圖１核受體的基本結(jié)構(gòu)由Ｂｏｇｈｏｇ２繪制并發(fā)布于ＷＩＫＩＰＥＤＩＡ??

域、ＤＮＡ結(jié)合域（ＤＢＤ?）、鉸鏈區(qū)、配體結(jié)合域（ＬＢＤ?）和Ｃ末端結(jié)??構(gòu)域。但是Ｎｕｒ７７的Ｎ末端Ａ／Ｂ域與其他核受體有較大差別，并且Ｎｕｒ７７??具有一個與普通核受體ＬＢＤ不同的非經(jīng)典ＬＢＤ區(qū)域（圖２）：大多數(shù)核受??體ＬＢＤ區(qū)域具有一個疏水性的凹槽以募集轉(zhuǎn)錄激活因子或轉(zhuǎn)錄阻遏因子，但??Ｎｕｒ７７的ＬＢＤ區(qū)域無經(jīng)典的配體結(jié)合口袋和共激活因子結(jié)合位點，是親水的??［１９］。雖然Ｎｕｒ７７是孤兒核受體，沒有內(nèi)源性的配體，但是越來越多的外源性??激活／抑制配體已被發(fā)現(xiàn)。??８??

?ＲｅｌＢ以及ｃ－Ｒｅｌ?），其在細(xì)胞的生存、分化、增殖、免疫和炎癥等多個??方面起重要作用。在上皮細(xì)胞中，ＴＮＦａ能快速誘導(dǎo)Ｎｕｒ７７表達(dá)上調(diào)，并能??附加的引起一個對ＮＦ－ｋＢ的負(fù)反饋調(diào)節(jié)（圖４）?［３５］，從而起到對炎癥的抑制??作用。而在ＬＰＳ誘導(dǎo)的敗血癥中，Ｎｕｒ７７的存在則是敗血癥的誘因，其和Ｐ３８??蛋白的相互作用對炎癥是正反饋的，通過抑制Ｎｕｒ７７與Ｐ３８的相互作用可以起??到對炎癥的抑制作用［３６］。從Ｎｕｒ７７在炎癥中既有正反饋又有負(fù)反饋可以看出，??１１??


本文編號：2913372