癌癥是一種威脅人類生命安全的重大疾病,目前還沒有有效的治療藥物,尋找選擇性強(qiáng)、高效、低毒的新型抗腫瘤藥物一直是人們關(guān)注的焦點(diǎn)。丹皮酚又被稱為牡丹醇或牡丹酚,是傳統(tǒng)中藥牡丹皮和徐長(zhǎng)卿的有效成分,具有良好的抗腫瘤藥理活性。而含有1,2,3-三氮唑結(jié)構(gòu)的化合物在醫(yī)藥、農(nóng)業(yè)、工業(yè)等領(lǐng)域都有廣泛的應(yīng)用,本文以丹皮酚為先導(dǎo)物,通過CuAAC反應(yīng),設(shè)計(jì)合成了一系列新型丹皮酚Schiff堿鏈接1,2,3-三氮唑衍生物,并將該類化合物進(jìn)行了生物活性研究。本論文的主要研究?jī)?nèi)容如下:一、利用藥物化學(xué)亞結(jié)構(gòu)拼接原理,通過CuAAC反應(yīng)得到了10種新型丹皮酚Schiff堿鏈接1,2,3-三氮唑衍生物。并通過對(duì)銅鹽、反應(yīng)溶劑、反應(yīng)溫度的篩選,得到最優(yōu)的反應(yīng)條件:1.0 mmol丹皮酚,2.0 mmol炔丙胺,2.0 mmol苯基疊氮,10 mol%Cu(OAc)_2·H_2O,20 mol%抗壞血酸鈉,DMSO為溶劑,70℃反應(yīng)。反應(yīng)可以順利進(jìn)行,收率也較好。二、深入探究了兩步一鍋法合成丹皮酚Schiff堿鏈接1,2,3-三氮唑的反應(yīng)中,丹皮酚Schiff堿中間體轉(zhuǎn)化的產(chǎn)物,并通過~1H NMR、~(13)C NMR、HRMS、HSQC、HMBC、Dept 135等推測(cè)了其結(jié)構(gòu),進(jìn)一步用單晶證實(shí)了產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)。然后對(duì)堿催化丹皮酚生成丹皮酚并七元環(huán)的反應(yīng)進(jìn)行了條件優(yōu)化,開發(fā)了一種合成氧氮雜環(huán)化合物的簡(jiǎn)單、高效的新方法。三、采用抑菌圈法對(duì)所合成的丹皮酚Schiff堿鏈接1,2,3-三氮唑衍生物進(jìn)行了抗細(xì)菌和抗真菌活性測(cè)試。結(jié)果顯示,化合物對(duì)金黃色葡萄球菌和大腸桿菌這兩種細(xì)菌無明顯的抑制活性,對(duì)番茄灰霉和輪枝真菌這兩種真菌的抑制活性相對(duì)較好,且對(duì)番茄灰霉的抑制作用強(qiáng)于輪枝真菌,這對(duì)新型抗菌劑的篩選和研究具有重要的意義。最后,我們通過計(jì)算機(jī)模擬把合成的丹皮酚Schiff堿鏈接1,2,3-三氮唑衍生物同4PK5 IDO蛋白相對(duì)接,進(jìn)行了活性預(yù)測(cè),結(jié)果顯示,化合物全部具有潛在的抑制IDO蛋白的抗腫瘤活性,然后我們通過MTT比色法對(duì)化合物進(jìn)行了體外抗人宮頸癌細(xì)胞Hela,人肺癌細(xì)胞A549,人肝癌細(xì)胞HepG2,和人胚腎細(xì)胞293T活性測(cè)試,結(jié)果顯示,大部分樣品對(duì)人肺癌細(xì)胞A549的增長(zhǎng)有一定的抑制作用,這為新一類抗腫瘤藥物的探索和研究提供了方向。
【學(xué)位單位】：河南師范大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：R284;R285
【部分圖文】：

化合物1-1的1HNMR圖

圖 2-5 化合物 1-1 的13C NMR 圖化合物 1-2(E)-5-methoxy-2-(1-(((1-(p-tolyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methyl)imino)ethyl)phenol:brown solid; mp 127-129 °C; IR (KBr) (vmaxcm-1): 3131, 2920, 2360, 2341, 1609, 1558, 15171457, 1398, 1337, 1293, 1209, 1043, 814;1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.00 (s, 1H,triazole), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H, Ar-H), 7.42 (d, J = 9.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz,2H, Ar-H), 6.37 (s, 1H, Ar-H), 6.31 (dd, J = 9.0, 1.9 Hz, 1H, Ar-H), 4.95 (s, 2H, CH2), 3.79 (s,3H, CH3), 2.46 (s, 3H, CH3), 2.40 (s, 3H, CH3).13C NMR (150 MHz, CDCl3): δ 172.8, 168.9,164.1, 146.0, 138.9, 134.7, 132.3, 130.2, 129.8, 120.5, 120.0, 105.9, 102.0, 55.3, 43.9, 21.1,14.8. HR MS: m/z Calcd for C19H20N4O2(M + H)+337.1659, found 337.1652.

化合物1-2的1HNMR圖
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本文編號(hào)：2888446